报告行业投资评级 - 投资评级：优于大市（维持评级）[1] 报告核心观点 - 当前是系统性研究难治/未控制高血压下一代创新药的时机，2025年多个新机制药物取得关键进展，其中阿斯利康的Baxdrostat已提交NDA，验证了醛固酮合成酶抑制剂机制的有效性和优于传统盐皮质激素受体拮抗剂的安全性，罗氏/Alnylam的AGT siRNA药物Zilebesiran虽在整体人群中效果中性，但在亚组中验证了长效特征并启动了大规模心血管结局试验，标志着下一代降压药的创新边界正从单纯降压延伸至改善心血管终局[2][54] - 未来几年将是关键数据读出期，多个针对心肾事件终点的大型III期临床研究将在2028-2030年陆续公布结果，为市场提供重要催化[2][54] - 难治高血压后线市场高度结构化，患者基线复杂且伴有多种合并症，对兼顾疗效、安全性及长期依从性的新药存在明确未满足需求[16][18][19] - 下一代药物研发主要围绕血管紧张素原和醛固酮合成酶抑制剂两大靶点布局，旨在克服现有疗法的局限性[25][36][49] 高血压治疗现状及未满足需求 - **疾病负担与流行病学**：高血压是最常见的心血管疾病，美国成人患病率约48%（约1.2亿人），其中约6000万人接受至少一种降压药治疗，控制率约40%-50%；中国18岁以上成人患病率为27.5%，知晓率、治疗率、控制率分别为51.6%、45.8%、16.8%[8] - **治疗路径与基石药物**：一线推荐以血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素II受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、利尿剂为三大基石药物，难治高血压从第4线开始药物选择有限[8][12] - **当前后线疗法及其局限性**： - **螺内酯**：基于PATHWAY-2研究被确立为第4线标准疗法，在三药基础上可使家庭收缩压进一步下降10.2 mmHg（安慰剂调整后），但存在性激素相关不良反应和高血钾风险，导致部分患者不耐受，美国真实世界渗透率仅9%-10%[12][19] - **Aprocitentan**：首个获批的内皮素受体拮抗剂，在三药基础上可使诊室收缩压进一步下降3.7-3.8 mmHg（安慰剂调整后），并在慢性肾病患者中显示出尿蛋白/肌酐比值降低28%-31%的肾功能获益，但液体潴留风险较高，限制了其在心衰/慢性肾病人群中的使用[13][19] - **肾动脉去神经术**：适用于≥4种药物仍无效或不耐受的患者，可作为额外选择，不同技术路径在6个月时可使动态收缩压下降1.9-7.3 mmHg（安慰剂调整后），效果持久且有助于减少服药负担[14][15][23] - **未满足的临床需求**：难治/未控制高血压患者需要兼顾长期稳定的降压疗效（尤其是控制24小时动态血压波动）、可管理的安全性（避免高血钾、液体潴留等）、以及良好的长期服药依从性[19][20][24] 下一代创新药核心布局（AGT与ASI） - **血管紧张素原靶点**： - **作用机制**：位于肾素-血管紧张素-醛固酮系统最上游，抑制后可最大程度减少“旁路逃逸”[27] - **代表药物Zilebesiran**： - **单药疗效**：在KARDIA-1研究中，单次皮下注射300mg后第3个月，24小时动态收缩压较基线下降16.7 mmHg（安慰剂调整后），效果持续6个月[27] - **联合用药挑战**：在KARDIA-2研究中，与血管紧张素II受体阻滞剂联用时降压叠加效应有限，第6个月安慰剂调整后降幅仅1.8 mmHg，提示与同通路下游药物联用协同作用不佳[30] - **难治人群数据**：在KARDIA-3研究中，对于已使用2-4种药物（>90%含血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素II受体阻滞剂）的高危人群，整体降压效果中性（安慰剂调整后降幅3.3-5.0 mmHg），但在基线使用利尿剂或收缩压≥140 mmHg的亚组中效果显著[31][33] - **研发进展**：已启动针对动脉粥样硬化性心血管疾病人群的III期心血管结局试验ZENITH，计划入组约1.1万人，预计2030年完成[27][54] - **国内研发格局**：多家国内企业布局该靶点，其中舶望制药的BW-00163已进入II期临床，先衍生物、圣因生物/信达生物、恒瑞医药等公司的管线处于I期临床阶段[35] - **醛固酮合成酶抑制剂靶点**： - **作用机制与优势**：通过抑制醛固酮合成酶，从源头减少醛固酮生成，理论上可降低醛固酮突破效应，且无盐皮质激素受体拮抗剂的性激素相关副作用[36][41] - **代表药物Baxdrostat**： - **关键数据**：在BaxHTN III期研究中，2mg剂量使诊室收缩压下降15.7 mmHg（安慰剂调整后降幅9.8 mmHg），24小时动态收缩压下降16.0 mmHg（安慰剂调整后降幅16.9 mmHg）；在Bax24 III期研究中，2mg剂量使24小时动态收缩压下降16.6 mmHg（安慰剂调整后降幅14.0 mmHg）[42] - **研发进展**：已向美国食品药品监督管理局提交新药申请并获得优先审评资格，预计2026年第二季度获批，同时已全面启动针对慢性肾病和心衰的终局研究[42][54] - **其他主要候选药物**： - **Lorundrostat**：在LAUNCH-HTN III期研究中，50mg剂量第6周诊室收缩压安慰剂调整后降幅为9.1 mmHg，同时在EXPLORE-CKD II期研究中显示出尿蛋白/肌酐比值降低31%的肾功能获益[43] - **Vicadrostat**：跳过难治高血压适应症，直接布局大规模心肾终点III期研究，包括EASi-KIDNEY和EASi-HF等，预计2028-2029年读出数据[44] - **药物综合对比**：在已使用≥2种背景药物的难治高血压患者中，Baxdrostat显示出最强的降压效果（诊室收缩压安慰剂调整后降幅8.7-10.3 mmHg），优于Aprocitentan和Zilebesiran，其高血钾发生率与剂量相关[45] 市场空间与投资关注点 - **市场空间测算**：报告以美国市场为例，对无心血管结局试验数据和取得阳性心血管结局试验数据两种情景进行了测算 - **无心血管结局试验数据情景**：中性假设下，难治/未控制高血压后线药物整体市场规模约为19-26亿美元/年[53] - **取得阳性心血管结局试验数据情景**：中性假设下，市场规模有望提升至36-51亿美元/年，渗透率和患者支付意愿将显著提高[51][53] - **定价参考**：参考已上市的Aprocitentan，其批发采购成本价格为775美元/月（约9300美元/年），考虑折扣后净价约5000美元/年[52][53] - **投资建议**：报告建议关注国内布局血管紧张素原和醛固酮合成酶抑制剂相关靶点的企业[2][54]