撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 该研究开发了 一种基于 蛋白质语言模型 嵌入对 抗菌肽 （AMP） 序列进行微调的潜在扩散模型—— AMP-Diffusion ，AMP-Diffusion 能够通过系统地探索序 列空间来快速发现抗菌肽候选物，研究团队利用 AMP-Diffusion 生成并验证了多个候选抗菌肽，它们表现出 广谱抗菌活性，包括对多重耐药菌株的活性，同时表 现出低细胞毒性。 抗生素耐药性 的发展速度已经远远超过了我们发现新型抗生素的能力 。 抗菌肽 （ Antimicrobial peptide， AMP） 是一类天然存在于生物体内的小分子多肽 （通常含 10-50 个氨基酸） ，具有广谱抗菌活性，可对抗细菌、真菌、病毒及寄生虫等病原体。作为宿主免疫防御系统的重要组成部分，其作用机制与传统抗 生素不同，主要通过破坏病原体细胞膜或干扰其代谢过程发挥杀菌作用，是一类很有前景的抗生素替代品。 生成式人工智能 （ generative artificial intelligence ） 为多肽的设计提供了一条强大途径，但这一过程仍充满挑战，原因在于巨大的序列空间、复杂的结构-活 性关系以及需要在抗 ...

技术突破 - 开发多肽编码器官选择性靶向（POST）方法 通过特定氨基酸序列调控脂质纳米颗粒（LNP）表面 实现全身给药后mRNA向肝外器官的高效特异性递送[4][7] - POST系统核心机制依赖于多肽序列与血浆蛋白结合亲和力的力学优化 形成特异性蛋白冠 分子动力学模拟证实其力学引导机制[4][9] - 该策略突破传统LNP电荷依赖的递送限制 器官选择性和递送效率对多肽编码序列呈现单个氨基酸级别的敏感性[7][9] 应用范围 - POST平台适用于多种LNP配方 支持多重mRNA递送及反义寡核苷酸（ASO）和基因编辑技术的肝外器官靶向[9] - 成功实现向肝脏、肺、脾脏、胎盘、骨髓、脂肪组织和睾丸等器官的选择性递送 显著拓宽器官靶向适用范围[4][9] - 基于人工智能框架开发Transformer蛋白质语言模型 生成对Vtn蛋白具高机械亲和力的多肽序列RRRYRR 实验证实可实现肺部选择性mRNA递送[9] 行业意义 - 为精准递送系统提供模块化可编程设计框架 实现自下而上的LNP表面工程化调控[4][11] - 多肽的数字化编程特性使LNP-环境界面调控更具理性设计范围 提升功能灵活性与治疗潜力[3][11] - 技术突破为疫苗、癌症治疗和再生疗法领域带来新发展机遇 推动非病毒mRNA递送系统临床转化[2]

塑料废弃物与PET降解酶研究 - 聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）是使用量最大的饮料包装材料，广泛应用于碳酸饮料、饮用水、果汁等包装瓶以及食品、化工、药品包装等领域，带来了重大环境挑战 [2] - 现有PET水解酶存在序列多样性狭窄、性能欠佳的问题，实际应用受限 [2] VenusMine蛋白质大模型 - 研究团队开发了基于蛋白质大模型的酶挖掘模型VenusMine，融合蛋白质语言模型（PLM）与三维结构分析 [6] - 该模型能通过蛋白质序列、结构和功能之间的隐含映射规则，在海量蛋白数据库中高效挖掘同源性低但功能优异的酶分子 [2] - 以IsPETase晶体结构为模板，VenusMine识别并聚类目标蛋白质，通过PLM评估溶解性和热稳定性筛选出34种蛋白质进行生化验证 [7] KbPETase酶的性能突破 - 从Kibdelosporangium banguiense发现的KbPETase表现出极高的催化效率和热稳定性 [3] - KbPETase的最适酶活是模板IsPETase的97倍 [3] - 在30-60°C范围内，14种候选蛋白质表现出PET降解活性，其中KbPETase的熔解温度比IsPETase高32°C [8] - KbPETase的催化效率超过了FastPETase和LCC [9] - X射线晶体学和分子动力学模拟显示KbPETase具有保守的催化结构域和增强的分子内相互作用，支撑了其功能和热稳定性的提升 [12] 研究方法与成果 - 研究展示了一种新颖的深度学习方法，用于发现具有增强性能的天然PET水解酶 [13] - 研究成果发表在Nature Communications期刊，题为"Harnessing Protein Language Model for Structure-Based Discovery of Highly Efficient and Robust PET Hydrolases" [2]

研究背景与意义 - 活体动物体内精确控制蛋白质激活的通用策略对蛋白质功能增益研究至关重要[1] - 现有技术依赖复杂蛋白质构建体设计，可能改变目标蛋白质的天然功能和相互作用[4] - 生物正交断键反应(BCR)与遗传密码扩展(GCE)技术结合，可利用非天然氨基酸暂时掩蔽目标蛋白活性位点[4] 技术突破 - 开发CAGE-Prox vivo策略，通过引入反式环辛烯-酪氨酸(TCOY)暂时关闭蛋白功能，再通过小分子诱导恢复活性[7] - 利用机器学习流程进化出能精准识别TCOY的氨酰-tRNA合成酶突变体(PylRS)[7][10] - 采用3,6-二甲基-1,2,4,5-四嗪(Me2Tz)触发TCOY的生物正交剪切反应释放天然酪氨酸[10] 技术优势 - 体内操作无需紫外线，穿透深层组织[10] - 靶向递送与化学激活双重精准控制[10] - 通用平台可精准调控酶活性、蛋白质互作、抗体功能等[10] 应用场景 - 精准杀伤肿瘤细胞：通过EGF-PA靶向递送失活LF，Me2Tz激活后诱导肿瘤细胞凋亡[9] - 定向激活肿瘤细胞焦亡：重新激活LF触发Caspase3/8级联反应切割GSDME[11] - 构建更安全双特异性抗体：TCOY修饰抗CD3抗体避免细胞因子风暴，提高安全性[11] 研究意义 - 为活体条件下时间分辨生物学研究和按需治疗干预提供通用平台[13] - 实现活体动物中按需激活蛋白质及调控蛋白-蛋白相互作用[13]