文章核心观点 - 一项最新研究确定了一个由11个环状RNA（circRNA）组成的特征谱（circRNA-Sig），该模型能够预测晚期非小细胞肺癌患者对PD-L1抑制剂阿替利珠单抗的免疫治疗响应，为个性化治疗提供了新的潜在生物标志物[3][4][8] 非小细胞肺癌治疗现状与挑战 - 肺癌是最常见的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌占病例总数的85%以上，其患者5年总生存率仅从15%提高到了25%[2] - 以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂已改变非小细胞肺癌治疗方式，但在未经筛选的患者中，客观缓解率仅为10%-30%[2] - 对于PD-L1阳性患者，免疫治疗的客观缓解率可达30%-45%，而PD-L1阴性患者仅为15%-25%，但现有生物标志物的可靠性存在局限[2] circRNA-Sig模型的发现与验证 - 研究团队通过分析来自OAK和POPLAR两项临床试验中891名晚期非小细胞肺癌患者的circRNA表达谱，确定了差异表达的circRNA[4] - 利用机器学习构建预测模型，最终筛选出一个由11个circRNA组成的特征谱，命名为circRNA-Sig[3][4] - 该模型在OAK临床试验中预测阿替利珠单抗疗效的曲线下面积为0.71，在POPLAR临床试验中为0.67[5] circRNA-Sig的临床意义与机制 - 在OAK临床试验中，circRNA-Sig得分低的患者从免疫检查点抑制剂治疗中获益比化疗显著更多（风险比=1.347），而得分高的患者无显著差异[5] - 富集分析表明，得分低的患者表现出激活的肿瘤免疫微环境，其中干扰素-γ和IL-2/STAT5通路上调，能够激活CD8+ T细胞和自然杀伤细胞等免疫细胞[5] - 该研究揭示了这些circRNA与免疫检查点抑制剂治疗敏感性之间存在机制上的关联[5] 研究发表与期刊背景 - 该研究由遵义医科大学第二附属医院的科研人员完成，发表于期刊Therapeutic Advances in Medical Oncology[3] - 该期刊最新影响因子为4.2，JCR分区为Q2，中科院分区为医学2区，每年全文文章浏览量超过60万次[10]

体内CAR-T细胞治疗领域发展 - 体内CAR-T领域在短短三年内从诞生走向火爆，融资、合作、收购及临床进展不断[3] - 2025年6月艾伯维以21亿美元现金收购Capstan Therapeutics，将领域热度推向高潮[3] - 2025年10月百时美施贵宝以15亿美元现金收购Orbital Therapeutics，延续领域狂欢[3][4] 百时美施贵宝收购Orbital Therapeutics交易分析 - 百时美施贵宝通过收购Orbital Therapeutics及其下一代RNA平台进军体内CAR-T细胞治疗领域[4] - 收购增强了公司强大的细胞治疗研究平台，为推进潜在同类最佳疗法提供机会[6] - 交易包括Orbital公司处于IND申报前研究阶段的候选疗法OTX-201，计划2026年上半年启动临床试验[6] Orbital Therapeutics公司技术平台 - 公司构建了完全集成平台，涵盖环状RNA和线性RNA工程、靶向递送系统及AI引导设计[7][10] - 专有RNA平台整合环状RNA和线性RNA工程、先进LNP递送系统以及AI驱动设计[7] - 平台能够为广泛疾病谱提供持久、可编程的RNA疗法，适应独特生物学特性[7] 核心疗法OTX-201技术特点 - OTX-201由经优化的环状RNA组成，编码靶向CD19的CAR，通过靶向型脂质纳米颗粒实现体内递送和表达[7] - 疗法在患者体内原位生成CAR-T细胞，用于治疗B细胞驱动的自身免疫疾病[7] - 治疗目标是清除自身反应性B细胞并重置免疫系统，涵盖风湿病、神经病和皮肤病等40多种疾病适应症[7] 体内CAR-T疗法比较优势 - 相比体外CAR-T细胞疗法，体内CAR-T疗法有可能减轻治疗负担并提高可及性[7] - 基于LNP-mRNA的体内CAR-T细胞疗法为患者提供更简单、更安全、更易获取的替代方案[10] - 该疗法代表全新治疗方式，有可能重新定义自身免疫疾病治疗方法[6] Orbital Therapeutics公司背景 - 公司由著名华人科学家张元豪及mRNA技术先驱Drew Weissman等人于2022年创立[8] - 2023年4月公司完成2.7亿美元A轮融资[8] - 研发方向包括开发体内CAR-T细胞疗法治疗癌症、下一代mRNA疫苗及基于RNA的蛋白质替代疗法[19]

环状RNA (circRNA) 的生物学特性与功能 - 环状RNA通过前体信使RNA外显子的反向剪接产生，其序列与来自相同基因位点的线性RNA几乎完全相同，仅在反向剪接连接位点有所不同[2] - 环状RNA通过调节转录、干扰mRNA剪接、作为"海绵"吸附miRNA或蛋白质、影响翻译以及被翻译为多肽等多种分子作用模式调控基因表达[2] - 一些高表达的环状RNA被证实参与维持静止的造血干细胞、调控细胞生长和癌症进展、影响大脑功能和神经元发育以及调控先天免疫反应[2] - 可变环化现象导致单个基因位点产生多个环状RNA，进一步扩大了其功能复杂性，并造就了不同细胞系和组织中环状RNA表达的独特图谱[2] circMAN1A2(2,3,4,5)的发现与作用机制 - 研究团队在2025年9月29日发表于Nature Communications的论文中发现了一种在肿瘤中高表达的通过可变环化产生的环状RNA——circMAN1A2(2,3,4,5)[3] - 该环状RNA在多个细胞系和结直肠癌组织中普遍表达，并在细胞增殖和结直肠癌进展中发挥重要作用[5][8] - 从机制上，circMAN1A2(2,3,4,5)通过其特有的反向剪接连接位点直接与CENPB mRNA的3'非翻译区相互作用，从而增强了IGF2BP2介导的CENPB mRNA稳定性[7] - 使用锁核酸靶向circMAN1A2(2,3,4,5)的反向剪接位点，抑制其与CENPB mRNA的直接相互作用，可抑制结直肠癌的进展[7] 研究的核心发现与意义 - 该研究揭示了可变环化的普遍性以及特定的可变环化环状RNA——circMAN1A2(2,3,4,5)在细胞增殖和肿瘤进展中的调控作用[8] - 研究发现阻断circMAN1A2(2,3,4,5)与CENPB mRNA的相互作用可抑制结直肠癌进展，揭示了环状RNA通过RNA-RNA相互作用调控癌症发展的新机制[3][7]