小胶质细胞替换疗法研究 - 研究团队开发了小胶质细胞替换疗法，通过替换中枢神经系统中的致病基因突变小胶质细胞，成功阻断了致命大脑疾病ALSP的进展 [3] - 该疗法首次在人类ALSP患者中系统性验证了临床可行性与长期疗效，患者在治疗后长达24个月的随访期间疾病进展停止，运动功能保留，认知能力稳定 [3][8] - 研究证明小胶质细胞替换能够有效纠正ASLP小鼠和人类中致病性CSF1R基因突变，阻止疾病进展并改善神经功能 [9] ALSP疾病特征 - ALSP是一种致命疾病，患者通常在成年后发病，病情进展迅速，主要表现为小胶质细胞数目减少、脑白质广泛脱髓鞘等 [2] - 在我国，ALSP患者在发病后的平均生存期仅为3年，目前尚无有效的根治或缓解方法 [2] - CSF1R的双等位基因突变会导致先天性小胶质细胞缺失并在人类和小鼠中均造成围产期死亡，而单等位基因突变则会导致CSF1R相关的小胶质细胞病 [2] 研究模型与方法 - 研究团队基于人类ALSP的热点突变生成了两种小鼠模型(CSF1R WT/I792T和CSF1R WT/E631K)，忠实地再现了人类ALSP疾病的关键特征 [6] - 采用骨髓移植小胶质细胞替换(Mr BMT)策略，将ALSP小鼠模型的突变型小胶质细胞替换为野生型细胞，结果显示显著阻止了ALSP小鼠的脑部病变 [7] - 单细胞RNA测序显示骨髓移植的细胞重塑了异常的CSF1R信号通路，使少突胶质细胞恢复到更接近正常的表型 [7] 临床验证 - 在8名ALSP患者中进行了基于tBMT的小胶质细胞替换治疗，PET成像显示脑部葡萄糖代谢增加 [8] - 磁共振成像和临床评估显示患者在长达24个月的随访期间疾病进展停止，运动功能保留，认知能力稳定 [8] - 该研究为之前一个被误诊的ALSP患者在接受tBMT治疗后实现长期病情稳定的临床病例提供了机制解释 [8]

医学研究突破 - 中国医学专家首次证实通过替换中枢神经系统中的致病性小胶质细胞可成功阻断成人起病轴突膨胀伴色素胶质细胞脑白质病(ALSP) [1] - 研究实现了从遗传机制到临床验证的全链条闭环 开启脑疾病细胞修复新阶段 [1] - 复旦大学团队在动物模型中实现超90%的小胶质细胞高效替换 并在多例ALSP患者中完成两年随访 [1] ALSP疾病特点 - ALSP是一种遗传性神经退行性疾病 患者成年后发病 平均生存期仅3年至6.8年 [2] - 相关基因突变导致小胶质细胞功能异常 数量锐减且从"大脑保卫者"变为"破坏者" [2] - 引发认知与运动功能退化等 最终导致神经功能丧失 [2] 治疗技术发展 - 2020年复旦大学团队首次提出"小胶质细胞替换策略"并开发出三种路径 [2] - 研究团队构建了模拟人类ALSP病理的关键动物模型 为机制研究和疗效验证提供可靠工具 [2] - 患者接受基于tBMT的小胶质细胞替换治疗后 小胶质细胞代谢显著提升 脑结构损伤停止进展 [2] 技术应用前景 - 研究建立了"基因突变-细胞功能异常-精准替换"的治疗范式 [3] - 研究团队已向全球公开小胶质细胞替换操作方案 [3] - 计划将该技术拓展至更多以小胶质细胞功能异常为核心的神经系统疾病 [3]