小胶质细胞替换疗法研究 - 研究团队开发了小胶质细胞替换疗法，通过替换中枢神经系统中的致病基因突变小胶质细胞，成功阻断了致命大脑疾病ALSP的进展 [3] - 该疗法首次在人类ALSP患者中系统性验证了临床可行性与长期疗效，患者在治疗后长达24个月的随访期间疾病进展停止，运动功能保留，认知能力稳定 [3][8] - 研究证明小胶质细胞替换能够有效纠正ASLP小鼠和人类中致病性CSF1R基因突变，阻止疾病进展并改善神经功能 [9] ALSP疾病特征 - ALSP是一种致命疾病，患者通常在成年后发病，病情进展迅速，主要表现为小胶质细胞数目减少、脑白质广泛脱髓鞘等 [2] - 在我国，ALSP患者在发病后的平均生存期仅为3年，目前尚无有效的根治或缓解方法 [2] - CSF1R的双等位基因突变会导致先天性小胶质细胞缺失并在人类和小鼠中均造成围产期死亡，而单等位基因突变则会导致CSF1R相关的小胶质细胞病 [2] 研究模型与方法 - 研究团队基于人类ALSP的热点突变生成了两种小鼠模型(CSF1R WT/I792T和CSF1R WT/E631K)，忠实地再现了人类ALSP疾病的关键特征 [6] - 采用骨髓移植小胶质细胞替换(Mr BMT)策略，将ALSP小鼠模型的突变型小胶质细胞替换为野生型细胞，结果显示显著阻止了ALSP小鼠的脑部病变 [7] - 单细胞RNA测序显示骨髓移植的细胞重塑了异常的CSF1R信号通路，使少突胶质细胞恢复到更接近正常的表型 [7] 临床验证 - 在8名ALSP患者中进行了基于tBMT的小胶质细胞替换治疗，PET成像显示脑部葡萄糖代谢增加 [8] - 磁共振成像和临床评估显示患者在长达24个月的随访期间疾病进展停止，运动功能保留，认知能力稳定 [8] - 该研究为之前一个被误诊的ALSP患者在接受tBMT治疗后实现长期病情稳定的临床病例提供了机制解释 [8]