研究核心成果 - 研究团队成功构建了人源迈纳特基底核类器官，并在移植类器官组装体中形成了具有功能性的基底核-皮层胆碱能投射通路[2][3] - 该研究利用人多能干细胞成功培育出人类迈纳特基底核类器官，其包含具有功能的胆碱能投射神经元[5] - 研究通过将hnbMO与人类皮层类器官融合构建组装体模型，并在移植后实现了人类特异性的胆碱能投射系统[5] - 病毒示踪和功能实验证实，胆碱能神经元可向皮层类器官发出投射并形成突触连接[5] 研究模型与验证 - 研究团队通过将hnbMO与胎儿脑组织共培养并移植至免疫缺陷小鼠体内，成功重建了从nbM到大脑皮层的长距离胆碱能投射通路[5] - 在唐氏综合征患者来源的类器官组装体中成功捕获到投射缺陷现象，证明了该模型在研究相关神经环路及神经系统疾病方面的应用价值[5] 研究核心发现总结 - 由人多能干细胞生成的nbM类器官重现了其核团特异性身份[6] - 体外实验中，hnbMO与hCO建立了长程投射和功能连接[6] - 类器官组装体移植形成了功能性nbM-皮层胆碱能通路[6] - nbM-皮层类器官组装体揭示唐氏综合征的投射缺陷[6]

研究项目概述 - 全球多机构科学家联合绘制出首个迄今最详细的跨物种哺乳动物脑细胞发育图谱，覆盖从小鼠到人类的多种哺乳动物 [1] - 研究成果以12篇论文的形式发表于最新的《自然》系列期刊，标志着脑科学研究进入新阶段 [1] - 该研究来自BRAIN计划细胞网络图谱（BICAN），整合了单细胞基因组学、空间转录组学和先进成像技术 [1] 研究方法与发现 - 研究团队分析了超过120万个GABA能神经元细胞的数据，构建了迄今最完整的该类神经元发育"家谱" [2] - 另一项研究追踪了小鼠视觉皮层中超过77万个单细胞从胚胎期到成年初期的发育轨迹，构建了完整的细胞类型分化树 [2] - 利用BARseq高精度空间基因测序技术，绘制了大脑皮层中数百万神经元的基因表达图谱，发现不同神经元类型的组合构成独特的"细胞特征" [3] 科学意义与应用前景 - 研究揭示了脑细胞在发育过程中如何出现、迁移、成熟并建立复杂网络的关键机制 [1] - 发现脑细胞的多样化在出生后的关键时期持续进行，后天经验如视觉、听觉对大脑结构的塑造具有深远影响 [2] - 证实感官体验在大脑区域特化过程中扮演关键角色，揭示了基因与环境在发育中的协同作用 [3] - 该系列成果为研究自闭症、精神分裂症等起源于发育期的疾病提供了坚实框架，有望推动神经发育障碍的早期诊断与精准干预 [3]

母体免疫激活与后代神经发育障碍 - 产前病毒感染可导致后代出现神经发育障碍 但病毒感染引发的母体变化如何影响胎儿大脑中的巨噬细胞机制尚不明确 [2] - 研究发现母体免疫激活会触发母体自然杀伤细胞异常分泌细胞外颗粒酶B 其穿过母胎屏障促进胎儿巨噬细胞积聚和小胶质细胞活化 进而导致后代神经发育障碍和行为缺陷 [2][3] - 应激状态下母体的NK细胞促使胎儿大脑中活化巨噬细胞的积聚 [3] 颗粒酶B的作用机制 - 细胞外颗粒酶B主要在I型干扰素刺激下由母体CD49a+组织驻留自然杀伤细胞亚群释放 [3] - 母体GzmB诱导高表达干扰素刺激基因的巨噬细胞积聚和小胶质细胞活化 [3] - CD49a+组织驻留NK细胞产生的颗粒酶B促进母体免疫激活中免疫信号的传播 [3] 潜在干预措施 - 通过全身性给予丝氨酸蛋白酶抑制剂Serpina3n可减轻胎儿大脑中的神经免疫紊乱 [3] - 在母体NK细胞中敲除GzmB基因也可缓解母体免疫激活诱导的神经免疫紊乱 [3] - 暴露于紊乱的母体环境会重编程蜕膜自然杀伤细胞的免疫功能 破坏胎儿神经免疫平衡 增加后代患神经发育障碍风险 [6]