文章核心观点 - 基因编辑先驱张锋教授团队在《自然》期刊发表突破性研究，通过mRNA技术将肝脏暂时变为生产三种关键免疫营养因子（DLL1、FLT3L、IL-7，合称DFI）的“蛋白工厂”，成功逆转了老年小鼠的免疫衰老现象，并显著增强其对疫苗接种和癌症治疗的响应[1][2][6] 免疫衰老的挑战与现有方法局限 - 人口老龄化加剧，年龄相关的免疫功能下降导致更易感染、疫苗反应不佳和抗癌能力下降[1] - 免疫衰老的核心原因是胸腺萎缩导致新生T细胞数量锐减，以及现有T细胞功能失调，使得免疫系统多样性降低[4] - 以往试图逆转免疫衰老的方法，如激素治疗、细胞因子注射等，效果有限且常伴有毒副作用[5] 创新性技术方法 - 研究团队通过多组学分析，发现Notch通路、FLT3L通路和IL-7信号随年龄增长而显著减弱，这些因子对T细胞发育和功能维持至关重要[8] - 团队设计了肝脏DFI重建策略：将编码DLL1、FLT3L和IL-7的mRNA封装于脂质纳米颗粒中，通过静脉注射靶向肝脏[8] - 肝脏因其独特的血流特点和强大的蛋白质合成能力，即使在高龄时功能仍良好，被用作理想的临时“蛋白工厂”[8] - 与传统重组蛋白治疗相比，mRNA方法能实现更可控、瞬时的蛋白表达，模拟生理性分泌模式，避免了常见的全身性炎症反应[9] 实验效果与数据 - **胸腺功能恢复**：治疗后，老年小鼠的胸腺功能显著恢复，新生T细胞数量增加，T细胞受体多样性改善[11] - **疫苗响应增强**：接受治疗的老年小鼠对疫苗的响应显著改善，抗原特异性T细胞数量增加了约两倍，反应强度接近年轻小鼠水平[12] - **抗肿瘤能力提升**：在肿瘤模型中，治疗使40%的老年小鼠完全清除了肿瘤，而所有对照组小鼠均因肿瘤进展而死亡[14] - **协同治疗潜力**：该治疗还提高了免疫检查点抑制剂的疗效[14] 疗法的安全性 - 治疗效应在停止给药后逐渐消退，避免了长期不可控的风险[18] - 在易发自发性糖尿病的小鼠模型中，治疗没有加速疾病进程，表明其不破坏自身免疫耐受[18] - 与重组细胞因子治疗相比，这种mRNA方法引起的全身性炎症反应显著减轻，肝肾功能指标正常，安全性更好[19] 未来应用前景与行业意义 - 研究展示了将肝脏重新用于治疗性蛋白质生产的潜力，这可能成为对抗包括癌症在内的年龄相关疾病的通用策略[21] - 该方法具有可调性和可逆性，通过调整mRNA剂量和给药频率，可以精确控制治疗效果持续时间[21] - 该策略可能适用于其他因年龄增长而减少的关键因子，为各种年龄相关疾病提供了新思路[21] - 未来或可通过类似的“临时工厂”策略，定期为老年人的免疫系统“充电”，以更好地应对感染、癌症和疫苗挑战[22] - 该研究开辟了利用器官特异性递送进行全身性治疗的新范式[23]