产品研发进展 - 公司主导产品GPH101在造血干细胞和祖细胞（HSPCs）的体外研究中显示出高达约70%的基因校正效率[25] - GPH101的1/2期临床试验首例患者已于2021年11月入组，计划2022年下半年进行首次给药，2023年获得初步概念验证数据[21] - 公司计划在2024年中期提交第二个项目的IND申请（研究性新药申请）[21] - GPH101在小鼠模型中显著延长红细胞寿命，从镰状小鼠的2天增加到基因校正小鼠的19天[28] - GPH101的初步概念验证数据预计将于2023年公布[34] - GPH102计划于2024年中期提交IND申请[31] - GPH102的IND提交计划于2024年中期完成[34] - GPH301计划与NGTC方案结合推进，以评估其作为1型戈谢病一次性治愈疗法的潜力[32] - 公司主导产品GPH101在镰状细胞病(SCD)治疗中实现基因校正的临床概念验证[38] - GPH101在GMP生产条件下可精确纠正55%的治疗细胞中的SCD突变，预计达到治愈患者所需的20%校正细胞阈值[28] 技术平台优势 - 在基因替换和靶向基因插入应用中，公司在HSPCs中持续实现约30-50%的效率，显著高于此前HDR技术约10%的水平[25] - 公司技术平台在多种疾病模型中实现超过预期治愈阈值的基因整合效率，并完成临床前概念验证[24] - 公司采用"查找替换"机制，通过CRISPR定位目标基因，利用同源定向修复（HDR）实现DNA替换[24] - 公司技术区别于第一代基因编辑方法，可直接修正致病基因突变而非敲除基因[25] - 公司技术可替换长达4千碱基（kb）的基因，纠正单点突变、同一基因内的多个突变以及基因缺失[28] - 在人类HSPCs中实现高达约70%的基因校正效率，预计达到治愈阈值(20%校正细胞植入)[56][57] - 使用高保真HiFi Cas9将SCD基因脱靶切割率平均降低30倍[50][60] - AAV6病毒载体在10种AAV血清型中显示出最高的人类原代造血祖细胞转导效率[61] - 基因整合平台在HSPCs中实现30-50%的基因替换/插入效率，较传统HDR效率(约10%)显著提升[58] 临床前研究数据 - GPH301在靶向CCR5等位基因中插入GCase的比例约为35%，导致约50%的细胞至少有一个等位基因被靶向[31] - 健康供体HSPCs中超过40%的HBB等位基因被修正，约40%产生INDELs，约20%保持不变[86] - SCD患者来源HSPCs中超过60%的HbS等位基因被修正，约20%产生INDELs，仅约10%保持完整[87] - 体外分化的红细胞中超过90%表达正常血红蛋白A，仅约10%表达镰状血红蛋白[88] - 移植到NSG小鼠后长期（16周）稳定植入的细胞中约30%镰状等位基因被修正，相当于40%长期HSCs被修正[88] - 小鼠SCD模型中约20%镰状等位基因被修正，红细胞半衰期延长约10倍[89][91] - GPH102在健康供体HSPCs中实现约45%的IL2RG基因替换效率，小鼠植入后观察到约30%替换率[98] - XSCID患者HSPCs经基因替换后T细胞/NK细胞形成能力提升约9倍[99] - 在GPH301临床前研究中，35%的靶向CCR5等位基因成功插入GCase基因[107] 专利与知识产权 - 公司拥有斯坦福大学独家授权的专利技术，科学创始人Matthew Porteus博士是基因编辑领域奠基人之一[22] - 公司拥有两项临时专利申请，涉及β-地中海贫血治疗和造血干细胞基因工程，预计专利到期时间为2042年[125] - 公司从斯坦福大学获得一项美国专利许可和多项国际专利，涉及使用化学修饰引导RNA进行基因组修饰，预计专利到期时间为2036年[126] - 公司从IDT获得两项美国专利和多项国际专利申请，涉及高保真核酸酶和基因编辑系统，预计专利到期时间为2037年[127] - 公司与斯坦福大学签署独家许可协议，支付了5万美元的前期许可费并发行了约60万股普通股[130] - 公司需向斯坦福大学支付高达1280万美元的开发、监管和商业里程碑款项[133] - 公司需向斯坦福大学支付低个位数百分比的全球年度净销售额特许权使用费[134] - 公司与IDT签署许可协议，支付了300万美元的前期费用，并可能支付高达530万美元的监管里程碑款项[148] 监管与审批流程 - 公司产品候选必须通过FDA的生物制品许可申请（BLA）流程批准后才能在美国合法上市[154] - FDA在收到BLA后60天内决定是否受理申请进行审查[154] - FDA对标准BLA的审查目标是在受理后10个月内完成，优先审查则为6个月[164] - FDA在批准BLA前会进行生产设施的预批准检查，以确保符合cGMP要求[165] - FDA可能要求进行额外的临床试验（Phase 4研究）作为BLA批准的条件[159] - 临床试验通常分为三个阶段（Phase 1、Phase 2、Phase 3），可能重叠或合并进行[158][160] - FDA可能召开咨询委员会会议，对涉及安全或疗效问题的申请进行审查[164] - 如果BLA未被批准，FDA会发出Complete Response信函，列出所有缺陷并要求补充信息或研究[166] 市场与疾病背景 - 镰状细胞病（SCD）全球年发病率超过30万例，美国患者约10万人，欧盟约6.7万人[71] - SCD患者预期寿命缩短20-30年，全球携带者（镰状细胞特征）超过1亿人[71][72] - 异基因造血干细胞移植（HSCT）匹配供体率仅16-19%，美国每年实施超150例[74][75] - 公司GPH101是首个直接校正SCD致病突变并恢复正常血红蛋白表达的基因疗法[80] - 现有SCD疗法（如羟基脲）需终身使用且无法消除器官损伤或提高生存率[73] - HSCT治愈案例显示仅需5%-20%校正细胞即可实现临床获益[82] - 美国约有6000名戈谢病患者，其中90%为1型[103]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, DC 20549 FORM 10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended September 30, 2021 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from _____ to ______ Commission File Number: 001-40532 GRAPHITE BIO, INC. (Exact Name of Registrant as Specified in its Charter) Delaware 84-4867570 ( State or o ...

收入和利润 - 2021年上半年净亏损达3723.8万美元，较2020年同期的145.3万美元扩大2463%[21] - 2021年第二季度每股亏损3.45美元，同比2020年同期的0.56美元扩大516%[21] - 2021年第一季度，公司净亏损为1970.9万美元[23] - 2021年第二季度，公司净亏损为1752.9万美元[24] - 2020年第一季度，公司净亏损为14.1万美元[26] - 2020年第二季度，公司净亏损为131.2万美元[26] - 公司2021年上半年净亏损3723.8万美元，2020年同期为145.3万美元[29] - 截至2021年6月30日，公司累计亏损为1.07829亿美元[24] - 公司累计赤字从2020年12月的7059.1万美元扩大至2021年6月的1.07829亿美元[18] - 公司累计赤字达1.078亿美元，预计现有资金可支持至少未来12个月运营[36] 成本和费用 - 2021年第二季度研发支出为1266.7万美元，同比2020年同期的42.3万美元增长2894%[21] - 2021年上半年运营总支出达2690.1万美元，同比2020年同期的141.3万美元增长1804%[21] - 2021年第二季度行政费用为486.6万美元，同比2020年同期的86.9万美元增长460%[21] - 2021年上半年股权激励费用为305.1万美元，2020年同期仅为1万美元[29] - 2021年二季度股票薪酬费用达201.8万美元，其中股票期权费用占比最大(201.1万美元)[122] - 2021年二季度折旧费用为10万美元，上半年累计折旧费用20万美元，较2020年同期（1万美元）显著增加[59] - 公司在截至2021年6月30日的六个月内因许可协议确认了5万美元的研发费用[73] - 公司在截至2021年6月30日的三个月和六个月内因IDT许可协议分别确认了300万美元的研发费用[77] 现金及融资活动 - 现金及现金等价物从2020年12月的1978.2万美元大幅增长至2021年6月的3.81965亿美元[18] - 2021年上半年融资活动净现金流入3.8526亿美元，主要来自可转换优先股融资1.6552亿美元及IPO融资[29] - 公司通过IPO净融资2.514亿美元（发行价17美元/股），扣除承销折扣1910万美元及发行成本320万美元[35] - 截至2021年6月30日，公司现金及受限现金总额为3.8214亿美元，其中IPO融资贡献2.195亿美元[36] - 2021年上半年经营活动净现金流出2184.4万美元，2020年同期为95.7万美元[29] - 2021年第一季度，公司发行了1500万股A系列可赎回可转换优先股，净融资额为1499.7万美元[23] - 2021年第一季度，公司发行了2979.2487万股B系列可赎回可转换优先股，净融资额为1.50524亿美元[23] - 2021年第二季度，公司通过首次公开募股发行了1400万股普通股，净融资额为2.18177亿美元[24] - 2020年第二季度，公司发行了1000万股A系列可赎回可转换优先股，净融资额为649.3万美元[26] - 2021年6月29日，承销商行使期权以每股17美元的价格额外购买210万股普通股，公司获得约3320万美元净收益[132] 资产和负债 - 总资产从2020年12月的2256.4万美元激增至2021年6月的3.87106亿美元，增幅达1615%[18] - 预付费用及其他流动资产从2020年12月的128.6万美元增至2021年6月的263.8万美元，增长105%[18] - 应付账款从2020年12月的63万美元增至2021年6月的404.6万美元，增长542%[18] - 公司于2021年6月30日持有货币市场基金公允价值为3.81965亿美元，全部归类为Level 1资产[57] - 2020年12月31日Level 3负债（可赎回可转换优先股分期负债）公允价值为2906.2万美元，采用Black-Scholes模型估值，输入参数包括每股优先股价值2.94美元、无风险利率0.08%、波动率85.7%、期限0.13年[55][57] - 2021年上半年Level 3负债公允价值变动1034.1万美元，结算可转换优先股分期负债导致减少3940.3万美元，期末余额归零[58] - 截至2021年6月30日，公司物业及设备净值234.3万美元，其中实验室设备净值增长52.8%（从155.8万美元增至238.6万美元）[59] - 2021年6月30日应计费用总额308.9万美元，其中临床研究费用118.8万美元，专业服务费用120.2万美元[61] - 截至2021年6月30日，公司剩余基本租金义务为10万美元，而2020年12月31日为20万美元[83] 股权和股票 - 2021年第二季度，公司将A系列和B系列可赎回可转换优先股转换为3076.1676万股普通股，总价值为2.60532亿美元[24] - 2021年6月完成1:2.432的反向股票分割，所有流通股及期权数量按比例调整[34] - 公司在2021年6月IPO前将所有未偿还的可转换优先股转换为30,761,676股普通股，账面价值为2.605亿美元[85] - 公司在2021年2月发行了1500万股A系列可转换优先股，筹集资金1500万美元，并确认了5480万美元的其他损失[91] - 截至2021年6月30日，公司为未来发行预留了10,571,378股普通股，而2020年12月31日为14,714,687股[96] - 公司创始人持有的3,354,492股普通股奖励未归属，预计将在3年内归属[101] - 公司于2021年5月7日发行了640,861股普通股作为与斯坦福大学独家许可协议的对价[103] - 2021年6月18日公司行使回购权，从创始人和投资者处回购624,845股[103] - 2021年6月推出的2021年股票期权激励计划初始预留5,636,000股普通股，并规定每年1月1日自动增加5%的流通股数量[107] - 截至2021年6月30日，2020年和2021年计划剩余可授予股票为5,254,863股，较2020年12月31日的2,064,221股显著增加[108] - 2020年公司授予832,983股限制性股票奖励，按四年按月归属[109] - 2021年员工股票购买计划(ESPP)预留564,000股，允许员工以85%的市价折扣购买股票[113] - 截至2021年6月30日，未归属股票期权对应的回购负债为50万美元，较2020年12月31日的30万美元增加[121] - 截至2021年6月30日，未确认的股票薪酬费用为2900万美元，预计将在3.6年内摊销[123] - 2021年二季度基本每股净亏损3.45美元，加权平均流通股数为5,087,008股[125] 业务发展 - 公司核心产品GPH101计划在2021年下半年启动1/2期临床试验，预计2022年底获得初步概念验证数据[31] - COVID-19疫情导致合作伙伴斯坦福大学IND申请延迟，但公司运营未受重大影响[39] - 公司向斯坦福大学支付50万美元首期许可费，并承诺发行60万股普通股（公允价值280万美元）作为许可对价[63] - 许可协议要求未来支付最高530万美元研发里程碑款项和750万美元销售里程碑款项，以及低个位数比例的销售分成[67] - 2021年5月公司向斯坦福大学发行640,861股普通股，6月通过回购权收回624,845股[64] - 2021年1月签订的第一选择权协议要求公司支付1万美元执行费并发行132,137股普通股以获得额外专利授权[70] - 公司与斯坦福大学签订的第二期权协议需支付总计3万美元的期权费用[72] - IDT许可协议要求公司支付300万美元的首付款和最高530万美元（或880万美元，若扩展领域）的监管里程碑付款[75] - 2017年6月公司向Versant发行了200万美元的可转换票据，年利率为4%，2018年12月到期[127] - 2020年4月，2017年票据的200万美元本金和30万美元利息违约但被豁免，计入资本公积[128] - 2020年3月公司向Versant发行了500万美元的新可转换票据，年利率为1.6%，2021年3月到期[130] - 2020年6月，2020年票据的本金和利息转换为5,019,945股A系列可赎回优先股[131]