公司信息 * Fulcrum Therapeutics (NasdaqGM:FULC) 一家专注于罕见病治疗的小分子药物研发公司[1] * 公司拥有强大的现金状况 截至第二季度末现金余额为2.14亿美元 运营资金可支撑至2028年[2] * 公司运营非常精简且高效[2] 核心产品Posiradir (治疗镰状细胞病) * Posiradir是一种用于治疗镰状细胞病的同类最佳(best-in-class)口服小分子药物 已获得快速通道资格和孤儿药认定[2] * 其作用机制为PRC2抑制剂 通过结合PRC2复合物的EED亚基 强力增加胎儿血红蛋白(HbF)的蛋白表达[8] * 临床数据表明 胎儿血红蛋白每增加1% 血管阻塞危象(VOCs)就会减少4%至8%[9] * 若患者胎儿血红蛋白水平增加6% 其血管阻塞危象将减少25%至50% 此效果被FDA认为具有临床意义[9] * 真实世界数据显示 若患者胎儿血红蛋白水平达到15% 约89%至90%的患者在该年度无VOC发生[10] * 胎儿血红蛋白水平达到20%时 约90%至95%的患者无VOC发生 达到25%则被视为功能性治愈[10] * 在一项针对16名患者的1B期研究中 使用12毫克剂量治疗12周后 胎儿血红蛋白从基线7.6%绝对增加了8.6个百分点 达到16.2%[13] * 16名患者中有7名(近一半)在12周治疗后胎儿血红蛋白水平超过20%[14] * 胎儿血红蛋白存在的红细胞比例从研究开始时的34%翻倍 接近70%的“全细胞性”(pancellular)水平 其中6名患者超过了70%[15][16] * 溶血标志物均呈下降趋势 包括胆红素减少37% 网织红细胞计数减少30% 红细胞分布宽度减少约30%[17] * 总血红蛋白从基线7克/分升增加了0.9克/分升 有助于改善贫血[18] * 在研究为期3个月的期间内 观察到VOCs数量比预期减少了50% 16名患者中共发生9次VOCs(平均每人约0.5次) 且50%的患者报告零次VOC[19] * 药物耐受性良好 16名患者中仅有3名报告了治疗相关不良事件(均为1级：腹泻、头痛、流涕) 且均在治疗期内缓解 无需停药[20] * 公司认为该药物符合理想产品特征：每日一次口服、良好的耐受性、快速强力增加HbF、实现全细胞性分布、减少溶血、增加总血红蛋白、减少贫血、降低VOC[20][21] * 公司正在对下一队列(20毫克剂量)进行给药 目标招募约10名患者 预计在2024年底获得数据[21][22] * 此后公司将与监管机构举行1B期结束会议 讨论启动下一项可能作为注册研究的研究[23] 研发管线与其他项目 * 公司拥有一个非常强大的早期发现管线[2] * 最新的发现项目针对一组称为骨髓衰竭综合征的疾病 这些疾病会导致严重贫血 且患者目前无治疗选择[3] * 公司预计将在2026年提交该项目的首个新药临床试验申请(IND)[3] 行业与市场背景 (镰状细胞病) * 全球约有770万镰状细胞病患者 其中美国约10万名 欧洲和英国约5.5万名[4] * 该病由异常镰状红细胞驱动 导致患者寿命缩短[4] * 主要症状是严重、使人衰弱的疼痛危象(VOCs) 患者常年经历持续疼痛 平均每年有3-4次危象严重到需要住院治疗[4] * 近年来治疗领域进展曲折 2019年有两种疗法(Adakveo和Oxbryta)获批 但Adakveo未能证实其减少VOCs的益处 在欧洲被撤市 在美国使用低迷 Oxbryta (voxelotor)也因VOCs不平衡于2024年撤市[5] * 近一两年虽有细胞/基因疗法获批 但其应用受限 主要原因是相关风险、高昂成本以及对患者而言长达4-5个月住院的治疗操作挑战[6] * 目前患者仍面临较高的VOC负担和住院率 基因疗法存在获取障碍 整体缺乏广泛有效且持久的疗法[6]

Fulcrum Therapeutics (FULC) 2025 Conference September 04, 2025 01:35 PM ET Speaker0Okay, good afternoon, everybody. Thank you so much for being here. Very happy to be hosting Fulcrum Therapeutics today. From the team, we have Alex Sapir, the CEO, and we have Dr. Iain Fraser, the SVP of Early Development. Thank you both so much for being here. Really appreciate it.Speaker2Thank you for having us.Speaker0To start, I'm just going to ask you the very basic question of providing us an overview of the company, an ...

公司活动安排 - 公司管理层将参加Cantor Fitzgerald 2025年度全球医疗保健会议并进行演讲[1] - 公司管理层将参加H C Wainwright第27届年度全球投资会议并进行演讲[2] - 在会议期间公司管理层可安排一对一会议 感兴趣投资者需通过主办机构代表预约[3] - 活动结束后网络直播回放链接将发布在公司投资者关系活动与演示页面[3] 公司业务概况 - Fulcrum Therapeutics是一家临床阶段生物制药公司 专注于开发小分子药物治疗基因定义罕见病[4] - 公司主要临床项目是pociredir 这是一种旨在增加胎儿血红蛋白表达的小分子药物 用于治疗镰状细胞病[4] - 公司使用专有技术识别药物靶点 通过调节基因表达治疗基因错误表达的根本原因[4] 主要研发产品 - Pociredir是一种研究性口服小分子EED抑制剂 使用公司专有发现技术开发[5] - 抑制EED可有效下调关键胎儿球蛋白抑制因子包括BCL11A 从而导致胎儿血红蛋白增加[5] - 在SCD中的初始数据证明了概念验证 达到了与潜在患者总体益处相关的绝对HbF增加水平[5] - 在2023年8月FDA解除临床暂停前进行的临床试验中 pociredir在长达三个月的暴露时间内通常耐受良好 未报告严重治疗相关不良事件[5] - Pociredir已获得FDA快速通道认定和孤儿药认定用于治疗SCD[5] 疾病背景信息 - 镰状细胞病是由HBB基因突变引起的红细胞遗传性疾病[6] - 突变导致氧运输效率降低和镰刀形红细胞形成[6] - 镰状细胞比健康细胞柔韧性差得多 可能阻塞血管或导致细胞破裂[6] - SCD患者通常遭受严重临床后果 可能包括贫血 疼痛 感染 中风 心脏病 肺动脉高压 肾衰竭 肝病和预期寿命缩短[6] 会议具体细节 - Cantor Fitzgerald会议时间：2025年9月4日下午1:35-2:05 ET 形式为炉边谈话 地点纽约[7] - H C Wainwright会议时间：2025年9月9日下午2:00-2:30 ET 形式为公司演示 地点纽约[7] - 参会人员包括首席执行官Alex Sapir 首席财务官Alan Musso 早期开发高级副总裁Iain Fraser[7]

收入和利润（同比环比） - 公司2025年第二季度净亏损17,296千美元，而2024年同期净利润为55,409千美元[19] - 2025年上半年净亏损34,951千美元，2024年同期净利润为28,539千美元[19] - 公司2025年第二季度每股基本亏损0.28美元，2024年同期每股收益0.89美元[19] - 公司2025年第二季度净亏损1729.6万美元，2024年同期净收入5540.9万美元[90] - 公司2025年上半年净亏损3495.1万美元，2024年同期净收入2853.9万美元[90] - 公司2025年第二季度净亏损1729.6万美元，而2024年同期净利润为5540.9万美元，主要因合作收入减少8000万美元[121][122] - 2025年上半年净亏损3495.1万美元，较2024年同期净利润2853.9万美元恶化6349万美元[127] 成本和费用（同比环比） - 2025年第二季度研发支出为12,987千美元，同比下降24.8%[19] - 2025年上半年股票薪酬费用为6,042千美元，较2024年同期的8,260千美元下降26.9%[25] - 2025年第二季度股票薪酬支出总额为287.5万美元，较2024年同期的434.4万美元下降33.8%[65] - 公司2025年上半年研发总支出为4021.8万美元，同比下降29.9%（2024年为5734.2万美元）[90] - 公司2025年第二季度研发费用为1298.7万美元，同比下降427.4万美元（24.8%）[121][123] - 2025年上半年研发费用总额为2639.1万美元，较2024年同期的3703.4万美元下降1064.3万美元（28.7%）[127][130] - 外部研发费用在2025年第二季度为745.1万美元，同比下降214万美元（22.3%）[123] - 员工薪酬成本在2025年上半年减少432.4万美元，主要因裁员和股票薪酬减少[130][132] - 实验室用品费用在2025年上半年增加51.3万美元，主要因pociredir项目推进[130][132] - 2025年第二季度一般及行政费用为682.8万美元，同比下降341.9万美元（33.4%）[121][125] - 2025年上半年其他净收入为526.7万美元，同比下降61.4万美元（10.4%）[127][134] - losmapimod项目暂停导致2025年上半年外部研发费用减少703.2万美元[130][132] 现金流 - 2025年上半年经营活动现金流净流出29,077千美元，2024年同期为净流入33,615千美元[25] - 2025年上半年运营活动净现金流出为2907万美元，同比2024年同期的净流入3361万美元转为负值[137][138] - 2025年上半年投资活动净现金流入1315万美元，较2024年同期2562万美元下降48.4%[137][139] - 2025年上半年融资活动净现金流入仅30万美元，同比2024年同期202万美元大幅下降85.1%[137][140] - 2024年第二季度因与赛诺菲合作获得8000万美元首付款，推动当年运营现金流入[138] 现金及等价物 - 公司2025年第二季度现金及现金等价物为42,588千美元，较2024年底的58,212千美元下降26.8%[16] - 2025年第二季度末可交易证券为171,523千美元，较2024年底的182,809千美元下降6.2%[16] - 公司预计现金及等价物和可交易证券足以支撑未来12个月的运营支出[32] - 2025年6月30日，公司现金等价物和可交易证券总公允价值为2.1411亿美元，其中货币市场基金4258.8万美元（Level 1），美国政府证券和公司债券1.7152亿美元（Level 2）[39] - 截至2025年6月30日，公司现金及等价物与有价证券总额为2.141亿美元[135] - 截至2025年6月30日，公司现金及等价物与有价证券总额为2.141亿美元，预计可支撑运营至2028年[163] 资产和负债 - 2025年第二季度总资产为228,838千美元，较2024年底的260,718千美元下降12.2%[16] - 公司2025年第二季度末股东权益为214,378千美元，较2024年底的243,034千美元下降11.8%[16] - 2025年6月30日，公司财产和设备净值为326.9万美元，较2024年12月31日的390万美元下降16.2%[43] - 2025年6月30日预付费用和其他流动资产为526.2万美元，较2024年底的680.6万美元下降22.7%[44] - 2025年6月30日应付费用和其他流动负债为494.1万美元，较2024年底的769.4万美元下降35.8%[45] 业务表现 - 公司与赛诺菲的合作协议因药物三期临床试验未达主要终点而终止，导致8000万美元首付款成为最终收入[67] - 公司与Sanofi协议中，losmapimod许可的前期现金支付为8000万美元，已确认为2024年12月31日止年度的收入[72] - 2025年6月30日止六个月期间，公司因losmapimod全球开发活动减少研发费用100万美元[73] - 公司向CAMP4支付的潜在开发和监管里程碑付款最高为3500万美元，销售里程碑付款最高为3500万美元，特许权使用费率为中个位数至低两位数[75] - 2025年4月，公司实现了60万美元的临床前里程碑，并确认为2025年6月30日止三个月和六个月的研发费用[75] - 公司2024年第二季度确认与赛诺菲合作的8000万美元收入，2025年同期无合作收入[90][105] - 公司终止与赛诺菲关于losmapimod的合作协议，因该药物III期临床试验未达主要终点[106] 研发管线 - 候选药物pociredir在12mg剂量组治疗12周后，患者平均胎儿血红蛋白（HbF）从基线7.6%提升至16.2%，增幅8.6%[94] - 12mg剂量组中50%患者（8/16）在治疗期间未出现血管闭塞危象（VOC）[94] - 公司计划2025年第四季度提交DBA治疗药物的IND申请[97] - 2023年2月FDA对pociredir的IND实施临床暂停，8月解除暂停[188][191] - SCD临床试验因修改入组标准导致患者招募困难，正扩大国际临床中心[189] - III期REACH试验失败导致losmapimod研发终止，影响公司产品管线[187][192] - 在pociredir的1b期临床试验中，初始队列招募了6名受试者，但截至初始数据截止日期仅有3名受试者保持可评估状态[194] - 公司因FDA的临床暂停要求修改了pociredir在SCD中的试验设计，包括更新纳入/排除标准，导致合格患者范围缩小，需将试验扩展至美国以外地区以解决初始招募困难[194] - 2023年2月FDA因非临床毒理学研究中观察到血液系统恶性肿瘤对pociredir实施临床暂停，虽于2023年8月解除，但无法保证未来不会出现相关不良反应[200] - 公司暂停losmapimod项目的进一步开发，因其在3期REACH试验中未达到主要终点，已投入大量时间和资金[206] - 目前正在非洲进行pociredir针对SCD患者的1b期临床试验，但FDA可能不接受境外试验数据，若数据被拒将导致额外试验成本和时间延迟[207] 财务风险 - 截至2025年6月30日，公司累计亏损达5.543亿美元[31] - 公司累计赤字达5.543亿美元[98] - 公司累计赤字达5.543亿美元，2025年上半年净亏损3500万美元[157] - 公司预计现有资金可支撑运营至2028年，但存在提前耗尽风险[143] - 研发管线全部处于临床前或临床阶段，尚未实现任何产品商业化[135] - 未来资金需求将取决于临床进展、监管审批及商业化准备等变量[144][147] - 2024年2月建立ATM股票发行计划，拟融资最高1亿美元，但市场波动可能影响执行[168] - 2024年9月因股权结构变动（超过50%），导致此前累计的净经营亏损及税收抵免额度失效[178] - 2025年7月新税法修订可能对公司现金流产生负面影响[175] - 当前资本需求取决于pociredir的Ib期临床试验进展及额外试验启动成本[162] - 商业化准备阶段预计产生高额制造与销售费用，尤其自主推广情况下[160] - 金融行业动荡可能影响公司融资能力和流动性资源获取[180] 股票和股权 - 公司未持有任何优先股，普通股授权2亿股（每股面值0.001美元）[46][48] - 公司自成立以来未宣布或支付任何股息[47][49] - 截至2025年6月30日，公司预留普通股总数为28,978,471股，较2024年12月31日的26,673,185股增长8.6%[50] - 2025年上半年股票期权授予数量为3,603,573股，加权平均行权价格为4.54美元，未行权期权总数达12,082,312股[59] - 预融资权证条款规定单一持有人行权后持股比例不得超过公司总股本的9.99%，RA Capital可申请上调至19.99%[53] - 2019年股票激励计划剩余可发行股份为4,445,551股，较2024年底的5,207,362股减少14.6%[56] - 2022年诱导性股票激励计划经三次增发后，截至2025年6月30日剩余可发行股份为1,827,909股[58] - 限制性股票单位未归属数量从2024年底的43,072股增至2025年6月的70,669股，增幅达64%[64] - 员工股票购买计划(ESPP)在2025年1月新增428,571股配额，当前剩余可发行股份为2,052,030股[66] - 预融资权证行权价格为每股0.001美元，截至2025年6月已行权850,000份，剩余8,500,000份未行权[52][51] - 2024年8月，公司与主要股东RA Capital达成协议，将其850万股普通股交换为预融资认股权证，未涉及现金交易[88] 租赁和合同 - 公司位于剑桥的26 Landsdowne Street总部租赁总承诺为2510万美元，租期10年，包括500万美元的正常租赁改善津贴[79] - 2025年6月30日止三个月和六个月期间，公司该租赁的运营租赁费用分别为50万美元和100万美元，可变租赁费用分别为30万美元和60万美元[79] - 截至2025年6月30日，26 Landsdowne Street租赁的未来最低租赁付款总额为830.9万美元，租赁负债总额为757.1万美元[80] - 2025年6月30日止三个月和六个月期间，公司向401(k)计划分别支付了10万美元和20万美元的供款[83] - 2025年6月30日止三个月和六个月期间，公司分别支付了10万美元和40万美元的重组费用[86] 税务 - 2024年12月31日联邦净经营亏损结转额度为500万美元，州级620万美元（2044年起逐步到期）[176] - 2024年12月31日联邦孤儿药税收抵免额度为220万美元（2044年起到期），研发税收抵免结转联邦30万美元/州级20万美元（2039年起到期）[177]

财务数据关键指标变化（收入和利润） - 2025年第二季度净亏损1730万美元，而2024年同期净利润为5540万美元[10][15] - 2025年第二季度合作收入为零，2024年同期因赛诺菲许可费收入8000万美元[10] 财务数据关键指标变化（成本和费用） - 2025年第二季度研发费用为1300万美元，同比下降430万美元，主要由于员工薪酬减少和losmapimod项目终止[10] - 2025年第二季度管理费用为680万美元，同比下降340万美元，主要因专业服务费和员工薪酬减少[10] 现金及等价物 - 截至2025年第二季度末，公司现金及等价物和市场证券为2.141亿美元，较2024年底的2.41亿美元减少2690万美元[10][13] - 公司预计当前现金储备可支撑运营至2028年[6] 临床试验表现（PIONEER试验） - PIONEER试验12mg剂量组显示HbF平均增加8.6%，F细胞比例达67%，总血红蛋白增加0.9 g/dL[4] - 12mg剂量组治疗期间未出现药物相关严重不良事件(SAEs)[4] - 20mg剂量组数据计划于2025年底公布[2][4] 研发计划 - 计划在2025年第四季度提交DBA(先天性再生障碍性贫血)的新药临床试验申请(IND)[4]

核心观点 - 公司公布了PIONEER试验12 mg剂量组(n=16)的积极结果，显示pociredir在镰状细胞病(SCD)治疗中耐受性良好且显著提升胎儿血红蛋白(HbF)水平[1] - 公司计划在2025年底前公布20 mg剂量组数据，并推进pociredir进入后期开发阶段[1][2] - 公司现金储备2.141亿美元，预计可支撑运营至2028年[5][6] 临床数据 - 12 mg剂量组显示HbF平均提升8.6%，F细胞比例达67%，总血红蛋白增加0.9 g/dL，并观察到血管闭塞危象(VOCs)减少趋势[5] - 药物耐受性良好，无治疗相关严重不良事件(SAEs)，所有治疗相关不良事件均为1级[5] - 20 mg剂量组试验进行中，计划2025年底公布数据[5] 财务表现 - 2025年Q2现金及等价物2.141亿美元，较2024年底减少2690万美元，主要由于运营支出[5][14] - Q2研发支出1300万美元，同比下降430万美元，主要因人员精简和losmapimod项目终止[5] - Q2行政管理支出680万美元，同比下降340万美元[11] - Q2净亏损1730万美元，去年同期为净收入5540万美元[11][16] 业务进展 - 在欧洲血液学协会(EHA)年会上发表两篇摘要，展示pociredir临床前数据和健康志愿者研究结果[5] - 计划2025年Q4提交Diamond-Blackfan贫血(DBA)的新药临床试验申请(IND)[5] - pociredir已获FDA快速通道资格和孤儿药认定[8] 产品管线 - 主要临床项目pociredir是口服EED抑制剂，通过下调BCL11A等靶点提升HbF表达[8] - 正在开发用于治疗SCD，该疾病由HBB基因突变引起，导致红细胞镰状变形和多种严重并发症[9]

核心观点 - Fulcrum Therapeutics报告了PIONEER试验12 mg剂量组的积极结果 显示pociredir在镰状细胞病(SCD)治疗中具有显著临床意义 [2] - Pociredir表现出强大的胎儿血红蛋白(HbF)诱导能力 平均绝对HbF增加8 6% 从基线7 6%提升至16 2% 7/16患者达到HbF>20%水平 [1][4] - 观察到全细胞性HbF诱导 F细胞比例从34%提升至67% 同时溶血标志物改善 总血红蛋白平均增加0 9 g/dL [1][4] - 50%患者(8/16)在12周治疗期内未报告血管闭塞危象(VOC) 显示出减少疼痛危象的趋势 [4][10] - Pociredir安全性良好 无治疗相关严重不良事件 所有治疗相关不良事件均为1级 [1][5][10] 临床数据 HbF诱导效果 - 12周治疗后平均绝对HbF增加8 6% 从7 6%升至16 2% 7/16患者达到>20% HbF水平 [1][4] - F细胞比例从基线34%显著提升至67% 表明全细胞性HbF诱导 [1][4] - HbF水平>20%与90%患者年度零VOC相关 基于公司真实世界数据分析 [4] 血液学改善 - 间接胆红素平均降低37% 乳酸脱氢酶(LDH)降低28% [10] - 红细胞分布宽度降低27% 显示红细胞群体更均匀 [10] - 网织红细胞计数降低30% 显示骨髓功能改善 [10] - 总血红蛋白从7 8 g/dL增至8 7 g/dL 平均增加0 9 g/dL [4][10] VOC减少 - 8/16患者(50%)在12周治疗期内未报告VOC [10] - 与入组前6-12个月相比 VOC发生率呈下降趋势 [4][10] 药物特性 - Pociredir是口服EED抑制剂 通过下调BCL11A等胎儿珠蛋白抑制因子来增加HbF [9] - 已获得FDA快速通道资格和孤儿药认定 用于SCD治疗 [11] - 每日一次口服给药 具有改变SCD治疗模式的潜力 [3][9] 试验设计 - 数据来自PIONEER 1b期试验12 mg剂量组(队列3b) 16例患者 [6] - 截至2025年6月26日数据截止 已完成12周治疗期 [10] - 累计135例成人接受pociredir治疗 包括32例SCD患者接受长达12周治疗 [10] 行业背景 - SCD是由HBB基因突变引起的遗传性红细胞疾病 导致异常血红蛋白聚合 [12] - 患者面临贫血 疼痛危象 多器官损伤和预期寿命缩短等严重临床后果 [3][12] - HbF能直接干扰镰状血红蛋白聚合 具有保护作用 遗传性持续性HbF患者基本不受疾病影响 [3][12]

公司动态 - Fulcrum Therapeutics将于2025年7月29日美国东部时间上午8点举行电话会议和网络直播，公布pociredir在镰状细胞病(SCD)的1b期PIONEER试验中12 mg剂量组的顶线结果 [1] - 公司管理层将与Inova Fairfax成人镰状细胞项目主任Sheinei Alan博士和VCU成人镰状细胞项目主任Wally Smith博士共同参与此次会议 [1] - 活动结束后，重播将在公司网站"活动与演示"部分提供 [2] 公司概况 - Fulcrum Therapeutics是一家临床阶段生物制药公司，专注于开发小分子药物以改善基因定义罕见疾病患者的生活 [3] - 公司主要临床项目pociredir是一种小分子药物，旨在增加胎儿血红蛋白(HbF)表达，用于治疗镰状细胞病 [3] - 公司使用专有技术识别可调节基因表达的药物靶点，以治疗基因表达异常的已知根本原因 [3] 产品信息 - Pociredir是一种研究性口服小分子胚胎外胚层发育(EED)抑制剂，使用公司专有发现技术开发 [4] - 抑制EED可有效下调关键胎儿珠蛋白抑制因子(包括BCL11A)，从而增加胎儿血红蛋白(HbF) [4] - 该药物已获得FDA快速通道认定和孤儿药认定，用于治疗镰状细胞病 [4] - 在2023年8月FDA解除临床暂停前的试验中，pociredir在长达三个月的暴露时间内显示出良好的耐受性，未报告严重治疗相关不良事件 [4] 疾病背景 - 镰状细胞病是由HBB基因突变引起的红细胞遗传性疾病 [5] - 该突变导致血红蛋白功能异常，红细胞呈镰刀状，灵活性降低，可能阻塞血管或导致细胞破裂 [5] - 患者通常会出现严重临床症状，包括贫血、疼痛、感染、中风、心脏病、肺动脉高压、肾衰竭、肝病和预期寿命缩短 [5]

纪要涉及的公司和行业 - 公司：Fulcrum Therapeutics Inc（FULC）是一家生物技术公司，利用小分子技术调节罕见病的基因表达，专注于非恶性血液学领域 [4] - 行业：生物技术行业，特别是针对罕见病的基因治疗领域，重点关注镰状细胞病和其他良性血液疾病的治疗 [4] 核心观点和论据 公司核心业务和资产 - 公司利用小分子技术调节罕见病基因表达，专注非恶性血液学，有针对镰状细胞病的Ib期资产和其他早期资产，用于治疗钻石黑带贫血、施瓦赫曼钻石综合征等良性血液疾病 [4][5] - 公司的主要资产pasire dirham（Poseidia）是镰状细胞病的胎儿血红蛋白诱导剂，通过抑制PRC2复合物增加胎儿血红蛋白的表达，有遗传学和药理学证据表明胎儿血红蛋白可减轻镰状细胞病的严重程度 [6] 胎儿血红蛋白在镰状细胞病中的作用 - 增加胎儿血红蛋白可降低镰状细胞病的严重程度和死亡率，任何增加对患者都有益，当胎儿血红蛋白占总血红蛋白的约25%时，对患者有显著的改变作用 [7][9] - 临床前和临床研究均显示，随着Poseridir浓度的增加，胎儿血红蛋白呈剂量或暴露相关增加，在健康志愿者和镰状细胞病患者中都观察到了剂量反应 [11][12] 临床研究情况 - 临床研究曾因FDA担心PRC2抑制机制的风险而被暂停，后通过将研究对象限制为受镰状细胞病影响最严重且治疗选择有限的患者而解除暂停 [13][15] - 目前正在进行的PIONEER试验是一项Ib期开放标签研究，有四个剂量递增的队列，12毫克队列已完成入组，预计第三季度公布结果，20毫克队列正在筛选和入组患者，预计年底公布结果 [19][20] 患者入选标准 - 疾病严重程度方面，患者需在过去12个月内经历至少4次血管阻塞性危机（VOC）或过去6个月内经历2次，急性胸部危机算2次VOC；或有慢性溶血性贫血的终末器官疾病表现，如肾功能不全、右侧心脏病、肺动脉高压等 [22][24] - 治疗相关标准方面，患者需曾尝试过羟基脲（HU）且失败，研究期间不能同时使用HU，这是由于FDA担心HU的致癌风险和PRC2机制的潜在风险 [25][27] 研究预期和后续计划 - 公司对20毫克队列年底的结果有信心，预计胎儿血红蛋白会随剂量增加而增加，每增加1%的胎儿血红蛋白，VOC可能减少4% - 8%，若能将基线胎儿血红蛋白水平提高一倍，可能使VOC减少约50% [31][33][34] - 研究结束后，将与FDA讨论能否放宽入选标准以扩大患者群体、增加研究持续时间并可能进行关键研究，胎儿血红蛋白有可能作为替代终点用于加速批准 [47][48] 市场情况 - 美国约有10万镰状细胞病患者，全球估计有400 - 800万患者，市场未满足需求高，近期有产品退出市场，细胞和基因疗法的接受度不如预期 [62][64] - 市场对胎儿血红蛋白诱导机制有很大兴趣，未来几年可能会有更多投资，公司的产品可能与其他HBF诱导剂竞争或联合使用 [65][70][71] 公司财务状况 - 截至第一季度末，公司现金余额为2.26亿美元，预计今年现金消耗在5500 - 6500万美元之间，现金跑道至少到2027年，假设公司整个管道项目取得成功 [77][78] 其他重要但可能被忽略的内容 - 公司计划在年底提交针对钻石黑扇贫血的化合物的研究性新药申请（IND），该机制可能适用于其他遗传性再生障碍性贫血 [73][74] - 公司有强大的发现工作，继续专注于寻找其他胎儿血红蛋白诱导剂 [74]

文章核心观点 临床阶段生物制药公司Fulcrum Therapeutics宣布将在第5届全球镰状细胞病大会和2025年欧洲血液学协会大会上进行演讲，公司主要研发小分子药物治疗基因定义的罕见病，其领先临床项目pociredir用于治疗镰状细胞病 [1][2] 公司信息 - 公司是临床阶段生物制药公司，专注研发小分子药物改善基因定义的罕见病患者生活，满足未满足的医疗需求 [2] - 公司领先临床项目pociredir是小分子药物，可增加胎儿血红蛋白表达以治疗镰状细胞病，使用专有技术识别可调节基因表达的药物靶点 [2] - 公司网址为www.fulcrumtx.com，可在Twitter/X（@FulcrumTx）和LinkedIn上关注 [2] 会议信息 - 公司将在2025年6月3 - 6日尼日利亚阿布贾举行的第5届全球镰状细胞病大会和6月12 - 15日意大利米兰举行的2025年欧洲血液学协会大会上进行演讲 [2] - 会议演讲内容公布后，可在公司网站“Publications & Presentations”部分查看 [2] Pociredir药物信息 - pociredir是研究性口服小分子胚胎外胚层发育（EED）抑制剂，使用公司专有发现技术发现，抑制EED可下调关键胎儿珠蛋白阻遏物，增加胎儿血红蛋白（HbF） [3] - pociredir用于治疗镰状细胞病，初始数据证明概念可行，实现了与患者潜在总体获益相关的HbF绝对水平增加 [3] - 在2023年8月FDA解除临床搁置前的临床试验中，pociredir在镰状细胞病患者中暴露长达三个月时总体耐受性良好，无严重治疗相关不良事件报告 [3] - pociredir获得FDA快速通道指定和孤儿药指定用于治疗镰状细胞病，可在ClinicalTrials.gov了解相关试验 [3] 镰状细胞病信息 - 镰状细胞病是由HBB基因突变引起的红细胞遗传病，导致氧气运输效率降低和镰状红细胞形成 [4] - 镰状细胞比健康细胞灵活性差，会阻塞血管或使细胞破裂，患者通常有严重临床后果，包括贫血、疼痛、感染、中风等，还会降低预期寿命 [4] 演讲信息 - Kevin Gardner将进行多个海报演讲，包括pociredir的临床前和早期临床结果、1b期开放标签多剂量研究设计、在健康成年人中的药代动力学和药效学及安全性、在野生型小鼠中的靶点结合和基因表达变化等内容 [5]