财务状况 - 2021年全年营收为85万美元，较2020年的76万美元有所增长[11] - 2021年研发费用为985万美元，较2020年的1195万美元有所下降，预计2022年及以后会增加[12] - 2021年一般及行政费用为384万美元，较2020年的295万美元有所增加，预计后续保持该水平[13] - 2021年净亏损为1260万美元，较2020年的1440万美元有所减少[16] - 截至2021年12月31日，公司现金、现金等价物和短期存款为1890万美元，较2020年的830万美元有所增加[17] - 2021年与Ewopharma签署价值4270万美元的外授许可协议，已收到225万美元预付款，另有最高4045万美元里程碑付款及17.5%净销售额特许权使用费[4] 临床试验进展 - 预计2022年Q2公布III期银屑病研究的顶线数据，该研究已完成超400名中重度斑块状银屑病患者的入组和16周治疗[6] - 针对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的IIb期研究已开始招募患者，目标是评估140名患者中Namodenoson的疗效[7] - 关键的III期晚期肝癌研究预计2022年上半年开始招募约450名肝细胞癌患者[5] - 主要候选药物Piclidenoson已完成银屑病III期试验患者招募[27] - 肝脏药物Namodenoson正在进行非酒精性脂肪性肝炎（NASH）IIb期试验，预计将启动肝细胞癌（HCC）III期试验[27] 专利与认定 - 公司在肝病治疗方面获得多项专利，包括美国一项涵盖多种晚期肝纤维化适应症的广泛专利以及37个国家针对NASH和NAFLD的专利[8] - Namodenoson在美国和欧洲获孤儿药认定，被美国FDA授予HCC二线治疗快速通道资格[27] 公司与药物概况 - 公司是临床阶段药物开发公司，平台技术面向癌症、肝脏和炎症疾病治疗的数十亿美元市场[27] - Namodenoson对结肠癌、前列腺癌和黑色素瘤等其他癌症有潜在治疗效果[27] - 第三候选药物CF602在治疗勃起功能障碍方面显示出疗效[27] - 这些药物在超1500名临床研究患者中展现出良好安全性[27]

财务数据关键指标变化 - 公司自1994年成立以来持续亏损，2019 - 2021年净亏损分别约为1260万美元、1440万美元和1260万美元，截至2021年12月31日累计亏损约1.407亿美元[41] - 截至2021年12月31日，公司现金及现金等价物为440万美元，短期存款为1450万美元，现有资金预计可满足未来十二个月需求[44] - 公司未来需筹集额外资金，融资可能成本高或难以获得，且会稀释现有股东权益[44] - 2019 - 2021年公司资本支出分别为3000美元、2.6万美元和1.1万美元[191] 业务线产品研发情况 - 公司产品候选药物处于不同临床和临床前开发阶段，可能无法商业化，目前均未获监管批准用于商业销售[54] - 公司当前产品线基于Gi蛋白相关A3AR平台技术，包含Piclidenoson、Namodenoson和CF602三个分子，Piclidenoson进展最靠前[34] - 公司已完成Piclidenoson治疗银屑病的III期试验患者招募，预计2022年第二季度出顶线结果[199] - 公司准备在2022年第二季度开始Namodenoson治疗晚期肝癌的III期试验患者招募[199] - 公司正在进行Namodenoson治疗NASH的IIb期研究，近期已开始招募患者[199] - 公司完成了Piclidenoson治疗银屑病的III期试验患者招募，预计2022年第二季度获得顶线数据[212] - 公司准备开展Namodenoson治疗晚期肝癌的III期试验，预计2022年上半年开始患者招募[212] - 公司正在进行Namodenoson治疗NASH的IIb期试验，近期已开始患者招募[217] - 公司正在研究靶向A3AR的其他化合物用于治疗勃起功能障碍[217] - 公司正在开发大麻成分制剂用于治疗A3AR过度表达的疾病[217] 产品研发风险 - 临床研究费用高昂、耗时且实施困难，未来试验可能延迟或暂停，影响公司创收能力[34] - 公司需通过临床前测试和人体临床试验证明候选产品安全有效，否则可能需额外测试，甚至新药申请被拒[55] - 早期临床试验结果不能预测后期结果，如Piclidenoson多项试验未达主要终点[56][65] - 临床试验的延迟、终止或暂停会影响产品商业化和收入[57] - 公司目前依赖Piclidenoson、Namodenoson和CF602三个分子，开发失败将产生重大不利影响[62] - 临床试验昂贵、耗时且难设计实施，可能因多种因素延迟或中断[63][64] - 公司可能无法及时、经济有效地开发出商业成功的候选产品[60] 公司运营风险 - 公司运营受以色列政治、经济和军事不稳定影响，部分费用以非美元货币支出，会受汇率波动和通胀影响[38] - 公司目前无销售、营销和分销能力及经验，若无法与第三方达成合作协议，将对业务和经营业绩产生重大不利影响[37] - 公司依赖管理团队和关键顾问，若无法留住团队成员并引入更多专家，将对业务、经营业绩或财务状况产生重大不利影响[37] - 公司产品候选药物即便获批上市，仍需遵守持续监管要求，若违规可能失去批准并暂停销售[37] - 公司寻求与第三方合作开发和商业化候选产品，但合作关系建立和维持存在困难和不确定性[67] - 收购或授权额外技术或候选产品可能带来成本、整合困难和其他风险[70] - 产品候选的制造依赖材料供应商，若供应商出现问题，公司业务可能受影响[71] - 公司目前无销售、营销和分销能力，需与第三方合作，否则业务将受重大不利影响[72] - 公司依赖第三方进行产品营销和销售，第三方合作可能导致收入低于直接营销和销售产品的收入 [73] - 公司依赖第三方实施制造和供应策略，第三方的任何失败都可能对业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响 [74] - 公司依赖第三方供应活性药物成分所需材料，材料供应可能有限，新冠疫情可能导致供应商无法及时交付 [76] - 公司高度依赖管理和技术人员，未能留住或吸引关键人员可能对业务产生重大不利影响 [77] - 公司面临激烈竞争，竞争对手在研发能力、资金和经验等方面大多优于公司 [79] - 公司产品候选药物可能导致产品责任索赔，若诉讼成功，公司可能承担巨额负债并限制产品营销和商业化 [88] - 产品候选药物获批后仍需遵守监管要求，不遵守可能导致失去批准和暂停销售 [89] - 公司业务涉及危险材料，需遵守环境、健康和安全法规，事故可能导致业务中断和承担责任 [92] - 公司计算机系统易受损害，故障或安全漏洞可能导致药物开发计划中断和承担责任 [94] - 公司若无法有效管理增长，将对业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响[95] - 公司若无法获得足够保险，财务状况可能因未投保或投保不足的损失而受不利影响，招募和留住合格高管及董事的能力也可能受影响[96] - 公司董事和高级管理人员责任保险成本增加，未来可能需承担更高成本维持或降低保险范围，否则难以留住或招募合格人员[97] - 公司大麻素计划不确定，可能无法产生商业成果，且面临重大监管风险，如违反相关法律法规可能导致监管行动[99] - 2019年末新冠疫情爆发，可能对公司业务造成不利影响，包括研发计划和临床试验的延误及并发症[101] 知识产权风险 - 2015年6月公司从NIH许可的一项专利到期，失去Piclidenoson和Namodenoson的物质组成专利独占权，虽有其他专利保护但仍可能削弱专有地位[105] - 公司从莱顿大学许可知识产权，若发生纠纷或未遵守许可条款，可能失去许可权[107] - 公司专利权利可能不够广泛或无法获批，已获批专利也可能被挑战、无效或规避，影响公司竞争能力[109] - 保护知识产权可能需进行昂贵诉讼，公司可能面临侵犯他人知识产权的索赔[115] - 第三方可能声称公司使用其专利发明并起诉，若败诉可能需停止活动、重新设计产品或支付赔偿[117] - 公司面临知识产权保护风险，包括协议可能被违反、国际专利保护不确定等[119][120] - 巴西药品监管机构有权基于公共利益使专利无效，印度专利法不允许对药品新用途进行专利保护[121] - 公司部分知识产权从莱顿大学等第三方处获得许可，第三方可能不保护相关权利，公司自行维护成本高[122] - 依据美国和以色列法律，公司可能无法执行竞业禁止协议，员工可能要求发明补偿影响盈利[123][124] 监管政策风险 - 公司可能面临监管审批延迟、限制和撤回等问题，影响产品开发成本和营收[128][129] - 医疗改革使医疗行业报销受限，第三方支付方对产品价格和成本效益审查更严格[130] - 2010年美国颁布《平价医疗法案》，要求制药行业分担改革成本，药企需承担“甜甜圈洞”中品牌处方药患者义务的50%[132] - 2011年《预算控制法案》触发自动削减政府项目支出，自2013年起，每年对医疗服务提供商的医疗保险支付最多削减2.0%[133] - 2012年《美国纳税人救济法案》减少对部分医疗服务提供商的医疗保险支付，并将政府追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[133] - 各州采取措施考虑和制定法律或法规，旨在提高药品定价透明度以降低售价，公司难以预测其对业务的全面影响[135] - 违反联邦民事虚假索赔法案（FCA），每项虚假索赔或陈述的强制性罚款为5500 - 11000美元；2016年8月1日后评估的违规行为，罚款为10781 - 21563美元；2017年2月3日后评估的违规行为，罚款为10957 - 21916美元[138] - 违反欧盟相关数据保护法规，可能面临最高2000万欧元或上一财年全球总营业额4%（以较高者为准）的罚款及其他行政处罚[145] - 违反联邦反回扣法可能导致被强制排除参与联邦医疗保健计划[138] - 2016年美国司法部宣布遵循“耶茨备忘录”，更积极追究个人作为FCA被告的责任[138] - 2018年5月25日起，欧盟《通用数据保护条例》（GDPR）直接适用于所有成员国，对公司数据处理提出更严格要求[144] - 2020年1月1日起生效的《加州消费者隐私法案》（CCPA）赋予加州居民更多个人信息权利，违规会面临民事处罚和数据泄露诉讼[142] 地区局势影响 - 公司总部、运营、部分供应商和第三方承包商位于以色列中部，关键人员为以色列居民，政治、经济和军事不稳定会影响公司业务[147] - 2008年冬季、2012年冬季、2014年夏季以色列与哈马斯发生武装冲突，2006年夏季与黎巴嫩真主党发生武装冲突[147] - 公司商业保险不涵盖中东安全局势相关损失，虽以色列政府目前承担恐怖袭击或战争造成的直接损失恢复费用，但无法保证该政策持续[148] - 过去以色列及以色列公司遭受经济抵制，部分国家仍限制与以色列及以色列公司的业务往来，影响公司经营[149] - 公司首席运营和财务官等以色列公民有义务每年服一个月或更多的军事预备役，直至40岁或更晚，军事冲突时可能被征召现役，这可能扰乱公司运营[151] - 俄乌军事冲突导致美国和全球市场波动和混乱，可能影响公司业务、前景、财务状况和经营成果，增加公司获取资金难度[159] 公司股权与治理 - 公司目前获授权可发行50亿股普通股，截至年报发布日，已发行并流通的普通股为8.15746293亿股，无优先股流通[167] - 截至年报发布日，公司有认股权证可购买3.7794764亿股普通股，期权可购买1942.27万股普通股，其中789.9575万股期权已完全归属或将在未来60天内归属[167] - 2019年，一名激进股东试图对公司董事会等事项作出改变，最终公司与该股东达成和解协议，产生了可观成本并耗费管理层和董事会大量时间与精力[166] - 公司无计划支付普通股股息，预计在可预见的未来也不会支付，打算留存未来收益用于运营、增长、股票回购[170] - 公司美国存托股票（ADS）在纽约证券交易所美国板（NYSE American）上市，若无法满足上市要求，可能被摘牌，会影响股东处置证券、获取准确报价及公司未来融资能力[178] - 每份ADS代表两股普通股，ADS持有人并非股东，不具备股东权利，投票权和获取股息或其他分配的权利与股东不同[179][180] - 公司普通股自2005年10月在特拉维夫证券交易所（TASE）交易，ADS自2013年11月在NYSE American上市，两个市场交易货币、时间不同，可能导致价格差异[181] - 公司因ADS在NYSE American上市产生大量额外成本，管理层需投入大量时间进行合规工作，未来可能因法律法规变化产生更多合规成本[183] - 作为外国私人发行人，公司可遵循部分母国公司治理实践，可能比美国国内发行人给予投资者的保护少[184] - 公司通过提交20 - F表格成为报告公司，可能难以吸引大型经纪公司研究分析师关注，影响ADS流动性[186] - 2020年2月20日，公司修订公司章程设立交错董事会，将董事会分为三组，每组董事任期三年，这可能使股东更难更换或罢免董事[163] - 公司股东权利和责任受以色列法律管辖，与美国公司股东有所不同，股东有善意行事和公平对待公司的义务[154] 公司业务交易 - 公司于2011年11月剥离眼科业务，获得OphthaliX 86.7%股权，后续交易后持股约82%，2017年合并后持股约8%[190] - 2017年公司收购Eye - Fite，OphthaliX和Eye - Fite豁免约500万美元递延付款，公司承担17.5万美元里程碑付款[190] - 公司合并需满足条件，从合并提案提交以色列公司注册处至少50天且股东批准至少30天，目标公司各类证券多数需批准，全面要约收购需收购方获得至少95%已发行股本[155][164] - 若拒绝要约收购的总投票数占已发行和流通股本不到2%，则无需无个人利益的受要约人多数批准即可完成要约收购，股东可在要约收购完成后六个月内请愿法院改变收购对价[155][164] - 以色列税法对合并允许在特定情况下递延纳税，但需满足诸多条件，包括交易后两年的持股期限制股份出售和处置，某些股份互换交易的税收递延有时间限制[157][165] 税收相关 - 公司在2021年不是被动外国投资公司（PFIC），但不能保证2022年及以后不是，若被认定为PFIC，美国股东将面临特殊税收规则[160][161] - 若公司被认定为PFIC，美国股东的“超额分配”和出售证券的收益将按特殊规则征税，可通过选择“合格选举基金”（QEF）或“按市值计价”选举减轻不利影响，但部分证券不可选[161] 市场前景 - 预计到2025年银屑病药物市场价值将达113亿美元，到2027年G8国家肝癌药物市场预计达38亿美元[198] 产品授权情况 - 公司将Piclidenoson治疗银屑病授权给多家公司，包括加拿大的Cipher、西班牙等国的Gebro等[204] - 公司将Namodenoson治疗肝癌和NASH授权给多家公司，包括韩国的CKD、中国的CMS等[204] - 公司与远东、加拿大和欧洲的领先制药公司达成多项产品候选药物的对外许可协议[209] 公司策略 - 公司策略是打造综合生物技术公司，推进临床和临床前管线，测试产品新适应症[203] 产品试验数据 - 超过1300人参与Piclidenoson临床试验，每日两次、每次最高4.0mg、持续12 - 48周给药时总体耐受性良好，八项炎症疾病试验中不良事件发生率≤5%，严重不良事件发生率≤2% [86] - Piclidenoson在28天、90天、6个月和9个月的重复剂量毒性研究中，即使剂量远高于人体临床研究剂量，也未发现毒副作用[221] - 两项针对40名健康志愿者的Piclidenoson I期研究表明，药物在1 - 2小时内达到最大浓度，半衰期为8 - 9小时[227] - 单次剂量高于10.0mg和每日两次剂量高于5.0mg时，会出现一些轻度不良事件（主要是心率增加）[227] - 一项4.0mg（C）Piclidenoson的I期吸收、代谢、排泄和质量平衡研究表明，该组受试者普遍耐受性良好[227]

财务状况 - 2021年前九个月营收为65万美元，较2020年同期的61万美元略有增加[10] - 2021年前九个月研发费用为675万美元，较2020年同期的906万美元有所下降，预计后续会增加[11] - 2021年前九个月一般及行政费用为271万美元，较2020年同期的214万美元有所增加，预计后续保持不变[12] - 2021年前九个月净财务收入为31万美元，而2020年同期净财务费用为22万美元[13] - 2021年前九个月净亏损为849万美元，较2020年同期的1081万美元有所减少[14] - 截至2021年9月30日，公司现金、现金等价物和短期存款为1330万美元，较2020年12月31日的826万美元有所增加[8][15] 研发进展 - 银屑病III期研究完成患者招募，预计2022年第一季度公布topline结果[3] - 公司终止COVID - 19二期试验，专注核心适应症[4] - 公司在日本、中国香港和墨西哥获得NASH相关专利，目前NASH专利已在37个国家获批[5] - 公司预计启动肝癌III期和NASH IIb期研究的患者招募工作[9] 前瞻性陈述风险 - 新闻稿可能包含关于公司预期、信念或意图的前瞻性陈述，涉及市场风险、产品开发等方面[27] - 前瞻性陈述受多种风险和不确定性影响，可能导致实际结果与陈述有重大差异[27] - 可能导致实际结果与前瞻性陈述有差异的因素包括历史亏损、资金需求、新冠疫情影响等[27] - 公司所处行业证券价值高度波动，可能受经济等不可控因素影响[27] - 公司无义务公开更新前瞻性陈述[27]

财务数据关键指标变化 - 2020 - 2016年公司营收分别为76.3万美元、203.2万美元、382万美元、78.9万美元、16.5万美元[34] - 2020 - 2016年公司净亏损分别约为1440万美元、1260万美元、660万美元、484.2万美元、839.3万美元[34] - 截至2020年12月31日，公司累计亏损约1.255亿美元[44] - 截至2020年12月31日，公司现金及现金等价物为830万美元[46] - 2020年、2019年和2018年、2017年资本支出分别为2.6万美元、3000美元和3.3万美元，目前仅在以色列进行，主要用于购置计算机及通信设备，内部融资[186] 运营亏损及资金需求 - 自1994年成立以来公司一直有运营亏损，预计未来仍会有大量运营亏损[39][44] - 公司需要筹集额外资金满足未来业务需求，筹资可能成本高或难获得，会稀释现有股东权益[39][46] - 公司未来资本需求受研发投资、产品获批及商业化情况等多因素影响[48][49] - 筹集额外资本可能导致现有股东股权稀释，限制公司运营或使公司放弃技术或产品候选权利[50] - 公司追求未来资本融资可能产生大量成本，包括投行费用、法律费用等[49] 新冠疫情影响 - 公司业务可能受COVID - 19影响[39] - 新冠疫情可能对公司运营、员工、研发、临床试验、融资及供应商供货产生不利影响[52] - 公司研究Piclidenoson治疗新冠存在高度不确定性，可能无法成功或盈利，面临竞争风险[63] 产品商业化风险 - 公司产品候选处于临床和临床前不同阶段，可能无法商业化[39] - 公司尚未实现产品或技术商业化，可能无法盈利，产品市场接受度受多因素影响[53][54] - 公司产品候选处于不同临床和临床前开发阶段，可能无法实现商业化，未获监管批准将产生重大不利影响[56] - 早期临床试验结果可能无法预测后期临床试验结果，临床研究失败会影响产品商业化和营收[58][59] - 计划临床试验的变更可能导致产品候选表现不同，延误试验完成和获批，影响销售和营收[60][61] - 即使产品候选获监管批准，也可能因支付方覆盖、医生使用、竞争等因素无法商业成功[62] 知识产权相关风险 - 公司目前依赖莱顿大学知识产权许可，若有纠纷或不遵守条款可能失去许可权[42] - 公司从莱顿大学获得知识产权许可，若违反许可协议义务或破产等情况，莱顿大学有权终止协议，纠纷可能对公司产生重大不利影响[107] - 公司专利和其他专有权利面临诸多风险，如专利范围不够广、可能被挑战或无效、待申请专利可能不获批等[109][110][111] - 保护知识产权可能需进行昂贵诉讼，公司可能面临他人知识产权侵权索赔，诉讼费用高且结果不确定[113][115] - 公司依赖保密协议保护知识产权，但协议可能被违反且难以执行，商业秘密和专有技术可能泄露[117][118] - 国际专利保护不确定，在外国参与异议程序可能需耗费大量资金和管理资源，部分国家专利保护法律与美国不同[119][120] - 公司可能无法保护从第三方获得的知识产权，失去相关权利可能对业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响[121] - 公司知识产权可能面临发明权争议，诉讼可能导致成本增加和知识产权损失[124] 临床试验风险 - 临床试验昂贵、耗时且难设计实施，可能因多种因素导致延迟或中止，如不可预见的安全问题、FDA不接受新药研究申请等[65][66] - 公司在临床试验中面临风险，如Piclidenoson多项试验未达主要终点，Namodenoson一项试验也未达主要终点[67] 合作与收购风险 - 公司寻求与第三方合作开发和商业化产品，但可能无法成功建立和维持合作关系，合作中也存在多种风险，如合作方转移优先级、重新谈判或终止合作等[69][71] - 公司若收购或授权额外技术或产品候选物，可能产生成本、整合困难及其他风险[73] 业务依赖风险 - 产品候选物的制造依赖材料供应商，若供应商出现问题，公司业务可能受影响[74] - 公司目前没有销售、营销和分销能力及经验，需与第三方合作，否则业务和运营将受重大不利影响[75] - 公司在一定程度上依赖第三方实施制造和供应策略，第三方若失败，公司业务、运营和财务状况将受重大不利影响[77] - 公司依赖关键管理和咨询人员，若无法留住他们并增加新的专家，业务、运营或财务状况将受重大不利影响[79] 竞争风险 - 公司面临激烈竞争，竞争对手可能更快开发和商业化产品，或开发出更优产品，使公司产品或技术过时或无竞争力[81][82][83] - 银屑病治疗领域主要竞争对手有Amgen、J&J等；HCC领域有Bayer、Exelixis等；NASH领域有Gilead、Genfit等；COVID - 19领域有Pfizer、BioNTech等；勃起功能障碍领域有Pfizer、Eli Lilly等[84] 产品相关情况 - 公司目前的产品线基于平台技术，有三个分子候选药物，最先进的是Piclidenoson[64] - 公司候选产品CF101、CF102和CF602用于治疗癌症、肝脏和炎症疾病、COVID - 19以及勃起功能障碍等[190] - 公司正在进行Piclidenoson治疗银屑病的III期试验，预计2021年下半年完成患者招募；准备在2021年第四季度启动Namodenoson治疗肝癌的III期试验和治疗NASH的IIb期试验[192] - 公司已将Piclidenoson治疗银屑病的相关权益授权给多家公司，将Namodenoson治疗肝癌和NASH的相关权益授权给部分公司[193] - Piclidenoson具有良好的安全性、临床活性、口服给药简单且生产成本低等特点，在自身免疫性炎症市场有竞争力[194] - Namodenoson安全性好、口服给药且生产成本低，在肝癌市场有优势，临床前研究显示其有新的作用机制，近期数据支持其作为抗肥胖药物的潜力[195] - 皮克利德诺森在小鼠、狗和猴子的重复剂量毒性研究中，即使剂量远高于人体临床研究剂量，也未发现毒副作用[215] - 皮克利德诺森在小鼠和兔子的生殖毒理学研究中，未发现对雌雄生育能力的负面影响，小鼠致畸研究中3mg/kg剂量安全，兔子中大于13mg/kg剂量虽致母体毒性但未观察到致畸性[217] - 两项针对40名健康志愿者的I期研究表明，皮克利德诺森吸收迅速，半衰期8 - 9小时，单剂量高于10.0mg和每日两次剂量高于5.0mg时会出现轻度不良事件[220] - 基于I期临床研究结果，4.0mg每日两次被选为II期临床试验的初始上限剂量[221] - 皮克利德诺森在约1500名患者中完成了11项II期、1项II/III期和1项III期研究，在剂量达4.0mg每日两次、疗程长达48周时具有良好的安全性[223] - 皮克利德诺森单药治疗干眼症II期临床研究达到主要终点，但III期研究未达到主要终点[224] - 类风湿关节炎IIa期临床研究中观察到皮克利德诺森的积极数据，但未完全达到主要终点，两项IIb期联合MTX治疗的研究也未达到主要终点[224] - 2013年12月，皮克利德诺森单药治疗A3AR表达水平高于一定阈值的类风湿关节炎患者的IIb期研究达到主要终点[224] - 银屑病探索性II期试验涉及76名患者，2.0mg皮克利德诺森每日两次治疗组在12周研究中PASI和PGA评分有显著改善，23.5%的患者PGA评分达到0或1，而安慰剂组为0%[226] - 青光眼II期研究中，皮克利德诺森治疗组和安慰剂组在降低眼压的主要终点上无统计学显著差异[224] 监管风险 - 公司运营受政府监管，获得美国监管批准可能延迟，监管变化成本高，可能影响业务运营和财务绩效[126] - 医保改革法案要求制药行业承担改革成本，药企需承担“甜甜圈洞”中品牌处方药患者自付费用的50%[132] - 《2011年预算控制法案》未达成1.2万亿美元赤字削减目标，自2013年起，每年对医疗服务提供商的医保支付最高削减2.0%[133] - 《2012年美国纳税人救济法案》减少了对几类医疗服务提供商的医保支付，并将政府追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[133] - 《联邦民事欺诈索赔法》规定，2016年8月1日后评估的违规行为，每项虚假索赔或陈述的罚款为10781至21563美元；2017年2月3日后评估的违规行为，罚款为10957至21916美元[138] - 监管批准的延迟、限制和撤销可能对公司产生重大不利影响，若产品批准被撤销，公司将无法销售或授权该产品，收入会受损[129] - 医保改革使医疗行业报销受限，可能影响第三方对公司产品的覆盖以及医疗服务提供者处方或使用产品的情况[130] - 美国公私实体都在寻求降低或控制医疗成本，多项提案涉及减少处方药报销和降低消费者及医疗服务提供者的报销水平[131] - 对《平价医疗法案》存在司法和立法挑战，其最终变化对公司业务的影响尚不确定[132] - 公司若违反医疗和数据隐私法律法规，可能面临行政、民事和刑事处罚等，影响财务结果[137][139] - 各州采取措施提高药品定价透明度，旨在降低公司产品售价，其对公司业务的全面影响难以预测[135] - 违反欧盟法律，包括GDPR、ePrivacy指令等与个人数据安全相关法律，可能面临最高2000万欧元或上一财年全球总营业额4%（以较高者为准）的罚款及其他行政和刑事处罚[143] 以色列相关风险 - 公司运营受以色列政治、经济和军事不稳定影响[42] - 以色列议会由120名成员组成，最近一次大选于2021年3月23日举行，选举结果的不确定性可能影响公司业务[149] - 以色列公民有服兵役义务，公司首席运营和财务官每年需服一个月或更多的军事预备役，直至40岁或更晚，军事冲突时可能被征召现役，这可能扰乱公司运营[150] - 公司在以色列注册，美国法院判决可能无法在美国执行，也可能无法得到以色列法院执行，且在美国向公司高管和董事送达传票或提起证券法律诉讼可能困难[152] - 公司股东权利和责任受以色列法律和公司章程约束，与美国公司股东有所不同，股东有诚信和公平行事义务，相关规定可能带来额外责任[153] - 以色列公司法规定，合并需在提交申请50天后且股东批准30天后完成，目标公司各类证券多数需批准，全面要约收购需收购方获得至少95%已发行股本，若反对票数少于2%已发行和流通股本则无需无利害关系受要约人多数批准，收购完成后6个月内股东可向法院申请变更收购对价[154] - 公司在以色列运营，政治、经济和军事不稳定，如武装冲突、恐怖活动等，可能影响公司业务和业绩，还可能使融资困难[146] - 公司商业保险不涵盖中东安全局势相关损失，虽以色列政府目前承担恐怖袭击或战争造成的直接损失重置价值，但无法保证该政策持续[147] - 以色列和以色列公司曾遭受经济抵制，部分国家仍限制与以色列及以色列公司的业务往来，这可能对公司经营业绩、财务状况和业务扩张产生不利影响[148] 公司股权及上市情况 - 公司目前获授权发行10亿股普通股，截至年报日期，已发行和流通的普通股为5.15746293亿股，无优先股流通[165] - 截至年报日期，公司有认股权证可购买1.77265456亿股普通股，期权可购买1181.62万股普通股，其中可购买351.3075万股普通股的期权目前已完全归属或将在未来60天内归属[165] - 公司尚未宣布或支付普通股现金股息，预计在可预见的未来也不会支付[167] - 公司ADS在纽约证券交易所美国市场上市，若无法满足继续上市要求，可能被摘牌[174] - 每份美国存托股份（ADS）代表两股普通股，ADS持有人无股东权利，投票需指示存托人，且不一定能及时收到投票材料[175] - 公司从未宣布或支付过普通股现金股息，预计近期也不会支付，ADS持有人获股息或其他分配与股东不同[176] - 普通股自2005年10月在TASE交易，ADS自2013年11月在NYSE American上市，两市场交易货币、时间不同，价格可能有差异[177] - 公司因ADS在NYSE American上市产生额外成本，且不再是“新兴成长公司”，未来可能产生更多合规成本[178] - 作为外国私人发行人，公司可遵循以色列公司治理实践，某些稀释事件需获股东批准，如发行导致公司控制权变更、发行公司20%或以上权益等[179] 公司历史及业务概况 - 公司1994年9月11日成立，2001年1月7日更名，2005年10月在以色列首次公开募股，2012年10月2日ADS在美国场外交易，2013年11月19日在NYSE American交易[185] - 2011年11月公司剥离眼科业务，获得OphthaliX约82%权益，2017年11月合并后权益降至约8%，还收回Eye - Fite股份并取消约500万美元债务，承担17.5万美元里程碑付款[185] - 公司是临床阶段生物制药公司，开发口服小分子治疗产品，利用Gi蛋白相关A3AR作为治疗靶点[188] - 公司产品管线基于Dr. Pnina Fishman的研究，其发现横纹肌组织约占人体体重的60%且对肿瘤转移有抗性[189] 公司战略 - 公司策略是打造一家全面整合的生物技术公司，开发小分子药物组合，专注有全球市场潜力的药物，寻求全球合作[198] - 公司将继续推进现有小分子口服生物利用度药物的开发，重点推进Piclidenoson治疗银屑病和Namodenoson治疗肝癌及NASH的产品候选药物[199] - 公司通过授权安排实现产品候选药物的商业化，与第三方合作分担开发成本、降低失败风险并利用其营销能力[202] 市场规模预测 - 预计到2025年，银屑病药物市场价值将达113亿美元；到2027年，G8国家肝癌药物市场预计将达38亿美元[191] 其他风险 - 公司产品候选药物若导致患者伤害，可能面临产品责任索赔，产品责任保险昂贵且不一定能获得足够保险覆盖[87][89] - 产品候选药物即使获得营销批准，仍需遵守持续的监管要求，若不遵守可能失去批准，导致产品销售暂停[90] - 公司业务涉及危险材料，需遵守环境、健康和安全法律法规，发生事故可能导致业务中断和承担民事赔偿责任，且保险覆盖有限[92][93] - 公司内部计算机系统及依赖的第三方系统易受多种因素影响，系统故障或安全漏洞可能导致药物开发项目中断、数据丢失等问题[94] - 公司可能无法成功实现业务增长和扩张，若不能有效管理增长，将对业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响[95] - 公司大麻素计划不确定，可能无法产生商业成果，且面临重大监管风险，遵守相关法律法规复杂且昂贵[98][100] - 自然灾害和健康流行病可能对公司及其依赖的第三方产生不利影响，公司的灾难恢复和业务连续性计划可能不足以应对严重灾难[101][103

财务数据和关键指标变化 - 2020年前九个月收入为61万美元，较2019年同期的184万美元有所下降，主要因Gebro、CKD Pharmaceuticals和Cipher Pharmaceuticals分销协议预付款确认比例降低 [19] - 2020年前九个月研发费用为905万美元，高于2019年同期的701万美元，主要因Piclidenoson治疗类风湿关节炎和银屑病的III期研究患者入组加速 [20][21] - 2020年前九个月一般及行政费用为214万美元，低于2019年同期的222万美元，主要因专业服务和差旅费减少，部分被薪资、福利和保险费用增加抵消 [22] - 2020年前九个月净财务费用为22万美元，低于2019年同期的44万美元，主要因对Wize Pharma Inc.股票投资的公允价值重估 [23] - 2020年前九个月净亏损为1081万美元，高于2019年同期的784万美元；截至2020年9月30日，公司现金及现金等价物为1022万美元，高于2019年12月31日的269万美元，增加原因是2020年通过多项融资交易获得1768万美元净收益，部分被经营活动使用的1016万美元现金抵消 [24][25] 各条业务线数据和关键指标变化 Piclidenoson - 银屑病Comfort试验中期分析获独立数据监测委员会积极结果，建议继续III期研究，按原样本量进行并剔除一个剂量组，有望提前完成研究；该药物已在九个国家就银屑病适应症进行授权许可，包含里程碑付款和监管批准后收入特许权使用费 [7][8][9] - 治疗类风湿关节炎的Acrobat研究未获独立数据监测委员会继续建议，详细分析显示虽疗效显著优于安慰剂，但未达到主要终点（与对照药甲氨蝶呤非劣效性） [11] - 获FDA和IRB批准开展治疗COVID - 19的II期研究，预计年底前招募首位患者，研究将持续28天，招募40名中度COVID - 19住院患者 [13] Namodenoson - 治疗NAFLD/NASH的II期研究数据在AASLD会议上获高度认可，演讲被选为“最佳肝脏会议”NASH类别展示，欧洲专利局已授予治疗NASH专利 [15][16][17] 大麻衍生化合物 - 三季度完成基于细胞的检测方法开发，用于识别与A3腺苷受体结合并激活的临床活性大麻衍生化合物，除用于自身治疗药物开发，还计划向全球研究人员和大麻公司提供收费服务 [18] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司将更多关注有前景临床项目，如银屑病、NASH和肝癌项目 [12] - 公司不自行销售药物，寻求合作伙伴将具有独特疗效和安全性的药物推向市场 [34] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对Piclidenoson在银屑病市场价值有信心，因其安全性和有效性已得到证明，且作为口服药物在注射生物制剂增多情况下具有优势 [9] - 公司对Namodenoson治疗NASH受科研和商业界关注感到鼓舞 [17] 问答环节所有提问和回答 问题1: 银屑病研究何时完成，Namodenoson的III期试验何时开始？ - 银屑病研究预计在几个月内完成患者入组，入组最后一名患者后，预计最多12个月完成研究并得出数据；关于NASH研究，公司正在与关键意见领袖进行筹备工作，完成后会发布公告 [27][28] 问题2: 类风湿关节炎研究总成本是多少？ - 中期分析成本在500万至600万美元之间 [31] 问题3: 是否考虑在美国为Namodenoson治疗NASH申请专利，采取什么方法？ - 公司会在取得更多进展后在美国申请专利，会与各监管机构合作，在注册药物前，III期临床研究将纳入欧美大陆患者 [31] 问题4: 大麻衍生化合物检测方法的收费服务是什么意思？ - 公司发现大麻可通过其A3腺苷受体发挥作用，并获得相关专利，该检测方法可判断大麻或其衍生物在多种临床情况（如炎症、癌症、肝病等）的有效性，公司将以此提供收费服务 [32][33] 问题5: 过去几个月合作洽谈情况如何，有无积极反馈和计划？ - 公司团队正努力建立更多合作关系，但作为CEO不能透露更多细节，相关信息将在后续新闻稿中公布 [34]

临床研究进展 - Piclidenoson在类风湿关节炎的Phase IIb研究中，ACR20反应率为80%，显著优于安慰剂组的20%（p=0.035）[9] - Piclidenoson在类风湿关节炎和银屑病的50%入组已完成，预计2020年第四季度进行中期分析[6] - Piclidenoson的Phase III临床研究计划在欧洲、加拿大和以色列招募500名患者，目前已完成50%入组[10] - Piclidenoson在银屑病的Phase III研究中，计划招募407名患者，已完成50%入组，主要终点为第16周的PASI 75[14] - Namodenoson在肝癌的Phase III研究正在准备中，NASH的Phase II研究已达到主要和次要终点[6] - Piclidenoson已向美国FDA提交IND申请，计划进行针对中度COVID-19患者的II期研究[16] 市场潜力与财务表现 - Piclidenoson在类风湿关节炎药物市场的市场潜力预计为505亿美元，银屑病市场预计为115亿美元[6] - Can-Fite已获得约1800万美元的许可和分销交易收入[7] - 2020年，Otezla的销售额为16亿美元，同比增长26%[13] 治疗效果与安全性 - Namodenoson在78名患者的II期研究中，CPB7亚组的中位生存期为6.8个月，相较于安慰剂组的4.3个月显著提高[18] - Namodenoson治疗组中，44%的患者完成至少12个月的治疗，而安慰剂组仅为18%[18] - Namodenoson治疗组的部分反应率为9%，而安慰剂组为0%[18] - Namodenoson在25mg剂量组中，肝纤维化FIB-4评分改善-0.082，安慰剂组则恶化0.042，p=0.026[25] - 在Namodenoson 25mg组中，高脂肪肝患者比例从37.5%降至13.3%，而安慰剂组仅从37.5%降至35.3%[26] - Namodenoson 25mg组中，所有NASH病例在12周治疗后均已解决，而安慰剂组中有5%的患者新出现NASH，p<0.009[28] - Namodenoson在治疗过程中未出现严重不良反应，且无肝毒性[30] 未来展望与市场趋势 - 公司计划在美国和欧洲同时进行450名CPB7患者的III期研究，主要终点为总体生存率[20] - 医疗大麻市场预计到2026年将以29%的年复合增长率增长至567亿美元[31]

财务数据和关键指标变化 - 2020年上半年营收为40万美元，2019年同期为68万美元，营收下降主要是由于从Gebro、CKD Pharmaceuticals和Cipher Pharmaceuticals获得的分销协议预付款确认比例降低 [22] - 2020年上半年研发费用为705万美元，2019年同期为396万美元，增长主要是由于Piclidenoson治疗类风湿性关节炎和银屑病的III期临床试验患者入组加速 [23] - 2020年上半年一般及行政费用为145万美元，2019年同期为133万美元，增长主要是由于薪酬相关福利和保险费用增加，部分被差旅费和专业服务费用减少所抵消 [24] - 2020年上半年净财务费用为12万美元，2019年同期为28万美元，净财务费用减少主要是由于汇率费用降低 [25] - 2020年上半年净亏损为823万美元，2019年同期为489万美元；截至2020年6月30日，公司现金及现金等价物为905万美元，2019年12月31日为269万美元，现金增加是由于2020年通过认股权证行使交易、公开发行、部分认股权证行使和注册直接发行等获得总计1790万美元 [26] 各条业务线数据和关键指标变化 Namodenoson - 治疗NASH的II期研究最终数据分析显示，治疗患者在整个研究期间肝脏脂肪体积显著且持续减少，具有良好安全性，无肝毒性，25毫克剂量疗效最佳且耐受性良好，已被选为下一阶段NAFLD/NASH研究的剂量 [5][9][11] - 治疗肝癌方面，已接近全球III期关键试验，公司计划在美国、欧洲和以色列进行一项III期关键试验以获得这些市场的监管批准，目前已完成入组方案 [6][14] Piclidenoson - 已向FDA提交治疗COVID - 19的研究性新药申请，计划开展28天的II期研究，评估中度症状住院患者，预计很快获得IND激活并开始试验 [16][17] - 治疗类风湿性关节炎和银屑病的III期研究已完成超50%入组，预计第四季度有中期数据读出 [18] 大麻衍生化合物项目 - 完成了基于生物细胞的体外检测方法开发，可识别与A3腺苷受体结合并激活的临床活性大麻衍生化合物，除用于自身治疗药物开发外，还计划向全球研究人员和其他大麻公司提供收费服务 [19][20] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司专注于小分子药物临床开发，推进Namodenoson和Piclidenoson等药物的临床试验，争取获得监管批准和上市 [5][6] - 加强知识产权保护，已获得美国、欧洲和韩国等地关于Namodenoson治疗NAFLD/NASH的专利，这对与潜在分销合作伙伴谈判至关重要 [12][13] - 积极寻求合作，已将Namodenoson授权给中国和韩国的公司，正在与其他公司就该药物的授权进行谈判 [32] - 行业方面，NAFLD/NASH发病率持续上升，但目前尚无有效治疗方法，少数进入晚期试验的药物未能同时证明安全性和有效性以获得营销批准，市场需求巨大 [7][8] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对各项药物的临床进展感到鼓舞，认为Namodenoson是治疗NAFLD/NASH和肝癌的有力候选药物，Piclidenoson有望用于治疗COVID - 19、类风湿性关节炎和银屑病 [5][6] - 公司正在积极推进各项临床试验，预计很快开始Piclidenoson治疗COVID - 19的II期试验，第四季度公布Piclidenoson治疗类风湿性关节炎和银屑病的中期数据 [17][18] 问答环节所有提问和回答 问题1: 关于Piclidenoson治疗COVID - 19的试验，包括预期效果、剂量、给药时间、试验地点和成本 - 公司将给患者使用2毫克剂量，认为该药物安全性良好，有望克服细胞因子释放综合征，改善患者临床状态，预计未来几天获得FDA行动批准后开始给药；试验将在美国和以色列的几个中心进行，后期可能扩展到欧洲 [27][28][29][30] 问题2: 关于Namodenoson治疗肝癌的试验进展和业务发展讨论情况 - 公司已有III期临床研究方案，已将该药物授权给中国和韩国的公司，正在与其他公司进行授权谈判，希望很快有消息 [31][32] 问题3: Piclidenoson治疗类风湿性关节炎和银屑病的中期分析预计会有哪些数据 - 类风湿性关节炎研究针对初治患者，目标是将该药物作为一线用药替代甲氨蝶呤，需与甲氨蝶呤非劣效；银屑病研究与Otezla对比，同样需非劣效，计划第四季度公布数据 [37][38] 问题4: Namodenoson治疗肝癌的III期关键试验设计中，监管机构对Child Pugh B7肝硬化患者及药物效果的看法 - 该药物对Child Pugh B患者有效，这部分患者占晚期肝癌患者的70%，目前无有效药物，监管机构鼓励公司针对这一患者群体开展研究，试验目标入组500人，会进行中期分析 [39][40] 问题5: Piclidenoson治疗COVID - 19的II期研究是否会收集患者氧气状态数据 - 会将患者是否需要氧气作为一个终点进行观察，氧气状态是判断患者病情恶化的早期指标，有助于评估药物起效速度 [46][47] 问题6: 大麻衍生化合物项目的生物细胞体外检测方法如何工作 - 这是基于细胞的检测方法，有多种类型，可用于观察不同疾病，如肿瘤学、代谢性疾病等，从增殖和功能角度判断化合物是否有活性 [48]

临床研究进展 - Piclidenoson在类风湿关节炎的Phase IIb研究中，ACR20反应率为80%，显著优于安慰剂组的20%（p=0.035）[9] - Piclidenoson在类风湿关节炎和银屑病的50%入组已完成，预计2020年第四季度进行中期分析[6] - Piclidenoson的Phase III临床研究计划在欧洲、加拿大和以色列招募500名患者，目前已完成50%入组[10] - Piclidenoson在银屑病的Phase III研究中，计划招募407名患者，已完成50%入组，主要终点为第16周的PASI 75[14] - Namodenoson在肝癌的Phase III研究正在准备中，市场潜力约为38亿美元[6] - Namodenoson在78名患者的肝癌II期研究中，CPB7亚组的中位生存期为6.8个月，相较于安慰剂组的4.3个月显示出显著优势[20] - 在Namodenoson治疗的CPB7组中，44%的患者完成至少12个月的治疗，而安慰剂组仅为18%[20] - Namodenoson治疗组的部分反应率为9%，而安慰剂组为0%[20] - Namodenoson在NASH的II期研究中，25mg剂量组的患者中，所有NASH病例在12周治疗后均已解决，而安慰剂组则有5%的新NASH病例出现[31] - Namodenoson 25mg组的肝纤维化FIB-4评分从基线改善了-0.082，而安慰剂组则恶化了0.042，p=0.026[27] - Namodenoson 25mg组中，肝脂肪比例从37.5%降至13.3%，而安慰剂组仅从37.5%降至35.3%[28] - Namodenoson在25mg剂量组中，血清抗炎细胞因子Adiponectin水平增加了220 ng/mL，12.5mg组增加了539 ng/mL，p=0.03[26] 市场潜力 - 公司在类风湿关节炎药物市场的潜在市场规模约为505亿美元[6] - Piclidenoson在银屑病的市场潜力预计到2025年将达到113亿美元[6] - 公司在NASH（非酒精性脂肪肝炎）领域的市场潜力预计为350亿至400亿美元[6] - 医用大麻市场预计到2026年将以29%的年复合增长率增长，达到567亿美元[35] 资金与交易 - 公司至今已获得约1800万美元的许可和分销交易的预付款和里程碑付款[7] - 公司与FDA和EMA达成一致，准备进行一项针对肝癌的III期研究，计划招募450名患者[22] 新产品与技术 - Piclidenoson在COVID-19的预IND已向FDA提交[6] - Piclidenoson在以色列获得COVID-19患者治疗的研究协议批准，已向美国FDA提交了预先IND申请[16]

财务数据和关键指标变化 - 2020年第一季度收入为20万美元，较2019年同期的30万美元有所下降，主要因Gebro、Chong Kun Dung Pharmaceuticals和Cipher Pharmaceuticals分销协议预付款确认比例降低 [17] - 2020年第一季度研发费用为377万美元，高于2019年同期的144万美元，主要因Piclidenoson III期临床试验患者入组加速 [18] - 2020年第一季度一般及行政费用为70万美元，高于2019年同期的57万美元，主要因专业服务和保险费用增加，部分被差旅费减少抵消 [19] - 2020年第一季度净亏损434万美元，高于2019年同期的183万美元；截至2020年3月31日，公司现金及现金等价物为576万美元，高于2019年12月31日的270万美元，增长源于2020年1月认股权证重新定价、2月公开发行及3月部分行使认股权证所得840万美元 [20] 各条业务线数据和关键指标变化 Namodenoson - 完成NAFLD和NASH的II期研究，达到疗效和安全终点，25mg剂量组肝脂肪和肝硬度呈下降趋势，血清脂联素水平升高，高肝脂肪评分患者比例从37.5%降至13.3%，FIB - 4评分较基线改善 - 0.082，显著降低ALT和AST肝酶，减轻体重，显著解决所有NASH病例，确定25mg为最佳剂量 [7][8][9] - 获得美国专利商标局关于Namodenoson治疗NASH的专利许可通知，并在韩国获得该专利 [12] - 与FDA关于Namodenoson治疗肝细胞癌的II期结束会议成功，FDA同意III期试验设计以支持新药申请提交和批准，III期研究方案和注册计划已提交给欧洲药品管理局，目标是在美国、欧洲和以色列开展一项III期关键试验以获监管批准，该药物继续在以色列的同情用药计划中使用 [13] Piclidenoson - 两项III期研究（治疗类风湿性关节炎和银屑病）预计在第四季度获得中期数据，两项研究患者入组均已完成超50%，数据将由独立数据监测委员会在第三季度进行非盲监测 [14] - 因具有抗风湿和抗病毒作用及良好安全性，有望用于治疗COVID - 19，已向FDA提交治疗中度至重度症状COVID - 19患者的研究性新药预申请会议请求，预计在提交过程中获得FDA指导，计划根据指导提交IND申请，作为COVID - 19现有标准治疗的潜在补充 [14] - 已获批在以色列开展COVID - 19临床研究，但因以色列患者数量减少未招募患者，现专注于美国的COVID - 19临床开发，第一季度与费城天普大学刘易斯·卡茨医学院达成合作研究协议，研究Piclidenoson对COVID - 19病毒载量的抗病毒活性 [15] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司将根据与关键意见领袖的讨论结果确定Namodenoson治疗NASH的下一阶段临床研究设计，并积极寻求合作伙伴以加速其开发 [22][26] - 等待FDA对Piclidenoson治疗COVID - 19的预IND申请的回复，根据回复提交协议给机构审查委员会，计划在标准治疗基础上对中度至重度患者使用Piclidenoson进行治疗 [24][29] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - Namodenoson在NASH/NAFLD的II期研究结果对公司和寻求脂肪肝疾病安全有效治疗的医学界都很重要，该疾病患者数量因人口结构变化、肥胖和糖尿病发病率上升而急剧增加 [34] - 期待FDA对Piclidenoson治疗COVID - 19的预IND申请的回复，预计2020年第四季度获得类风湿性关节炎和银屑病的III期中期结果 [35] 问答环节所有提问和回答 问题1: 如何推进NASH试验，以及COVID对类风湿性关节炎（RA）试验时间表的影响 - 公司即将完成NASH临床研究的最终数据，正在与关键意见领袖讨论下一阶段临床研究设计，结果将很快公布；COVID使RA试验延迟数月，但如果数据积极，可能直接进入下一阶段III期试验，不会造成整体延迟 [22][23] 问题2: 请说明Piclidenoson治疗COVID - 19的开发时间表、预期窗口以及在费城的研究情况 - 公司正在等待FDA对预IND申请的回复，已确定患者招募地点，时间表取决于FDA回复，收到回复后将向机构审查委员会提交协议 [24] 问题3: Namodenoson在寻找合作伙伴进入关键试验方面的兴趣水平如何 - 公司正在总结数据，未来几个月将参加合作会议，积极寻找合作伙伴，潜在合作伙伴也在关注公司，希望达成合作以加速开发 [26] 问题4: Piclidenoson治疗COVID - 19患者的研究中，将与哪些药物联合使用，以及患者选择标准 - 将对中度至重度患者在标准治疗基础上使用Piclidenoson进行治疗，标准治疗通常为Remdesivir或支持性治疗，一般不会与其他正在进行临床试验的药物联合使用 [29][30] 问题5: 预计何时以及以何种形式收到FDA对预IND申请的回复 - 无法确定回复形式，相信FDA会提供前进的指导，并会立即向公众公布 [31] 问题6: NASH研究是否有进一步计划，如FDA对额外数据的指导 - 公司正在进行数据总结，目前数据良好，总结结果将为下一阶段研究方案设计提供指导，如有更多数据将及时公布 [32]

财务数据关键指标变化 - 2015 - 2019年公司营收分别为16.2万美元、16.5万美元、78.9万美元、382万美元、203.2万美元[32] - 2015 - 2019年公司净亏损分别为650.9万美元、839.3万美元、643.3万美元、657.1万美元、958.7万美元[32] - 截至2019年12月31日，公司累计亏损约1.102亿美元[39] - 截至2019年12月31日，公司现金及现金等价物为270万美元[41] - 2020年1月，公司通过行使认股权证筹集约240万美元；2月，公开发行筹集约500万美元；3月，认股权证部分行使获得约100万美元[41] - 公司资本支出在2017 - 2019年分别为7000美元、33000美元和3000美元[183] 股权结构相关 - 截至年报日期，公司有5亿股授权普通股，其中2.63181243亿股已发行在外，7308.5341万股未发行和未预留[47] - 公司目前获授权发行5亿股普通股，截至年报日期，已发行和流通的普通股为2.63181243亿股，无优先股流通[161] - 截至年报日期，公司有认股权证可购买1.62455326亿股普通股，期权可购买267.34万股普通股，其中可购买138.4652万股普通股的期权目前已完全归属或将在未来60天内归属[161] 资金需求与风险 - 公司自成立以来一直亏损，预计未来仍将产生大量运营亏损[39] - 公司未来需要筹集额外资金，资金需求受临床试验进展等多因素影响[41][43] - 筹集额外资金可能导致现有股东股权稀释，或需放弃技术或产品候选权[46] 新冠疫情影响 - 新冠疫情可能对公司运营、研发、筹资等方面产生不利影响[49] - 新冠疫情影响公司临床试验，可能导致招募延迟并影响关键政府机构运作[97] - 公司依赖第三方供应活性药物成分所需材料，供应可能有限，新冠疫情可能导致供应商无法及时交付 [71] 产品商业化风险 - 公司尚未将任何产品或技术商业化，可能永远无法盈利[50] - 产品候选药物处于不同临床和临床前开发阶段，可能永远无法商业化，且预计几年内不会上市[53] - 即使产品候选药物获监管批准，也可能因多种因素无法商业成功[60] - 公司可能无法及时、经济有效地开发出商业成功的产品候选药物[60] 产品线情况 - 公司当前产品线基于Gi蛋白相关A3AR平台技术，包含Piclidenoson、Namodenoson和CF602三个分子，Piclidenoson最先进[61] 临床试验风险 - 临床前研究和早期临床试验结果可能无法预测后期临床试验结果，如Piclidenoson多项试验未达主要终点[55] - 临床试验昂贵、耗时且难以设计实施，可能因多种因素延迟或中止，影响产品商业化和营收[63] 业务运营依赖风险 - 产品候选药物制造依赖材料供应商，若供应商出现问题，公司业务可能受影响[67] - 公司目前没有销售、营销和分销能力及经验，若无法与第三方达成协议，业务和经营业绩将受重大不利影响[68] - 公司依赖第三方实施制造和供应策略，若失败会对业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响 [70] - 公司依赖第三方供应活性药物成分所需材料，供应可能有限，新冠疫情可能导致供应商无法及时交付 [71] - 公司依赖关键管理成员和顾问，若无法留住或补充人才，会对业务产生重大不利影响 [72] 市场竞争情况 - 类风湿关节炎和银屑病治疗领域主要竞争对手有Amgen、J&J、Pfizer等；HCC领域有Bayer、Exelixis等；NASH领域有Gilead、Genfit等；勃起功能障碍领域有Pfizer、Eli Lilly等 [77] - 公司面临激烈竞争，竞争对手研发和财务资源更雄厚，若对手更快推出更优产品，公司商业机会将减少 [74][75] 产品责任与监管风险 - 产品候选药物可能导致产品责任索赔，若诉讼成功，公司可能承担巨额负债并限制产品营销和商业化 [81] - 产品候选药物获营销批准后仍需遵守监管要求，若违规可能失去批准并暂停销售 [82] 其他运营风险 - 公司处理危险材料，需遵守环境、健康和安全法规，发生事故可能中断业务并承担责任 [86] - 公司计算机系统易受故障和安全漏洞影响，可能导致药物开发计划中断和数据损失 [88] - 公司保险成本增加，可能需承担更高成本维持现有保障或接受保障降低[92] 合作项目风险 - 2019年9月10日公司与Univo合作开发大麻成分制剂，但项目不确定且面临监管风险[93] 知识产权风险 - 2015年6月因专利到期，公司与NIH的许可协议终止，可能削弱专有地位[100] - 公司从莱顿大学获得知识产权许可，若违约或破产，可能失去许可权[101] - 公司专利申请可能无法获批，已获批专利也可能无法提供有效保护[104] - 保护知识产权可能需进行昂贵诉讼，公司可能面临侵权索赔[108] - 公司依赖的保密协议可能被违反且难以执行，存在知识产权泄露风险[112] - 国际专利保护不确定，在外国参与异议程序可能耗费大量资金和管理资源[113] - 公司可能无法保护从第三方获得的知识产权，失去使用权可能产生不利影响[115] - 公司与员工和关键顾问签订的非竞争协议可能无法执行，或被违反且无法提供足够补救措施，影响公司竞争力[116][117] - 公司可能面临员工对服务发明要求报酬的索赔，需支付额外费用或进行诉讼，影响业务[119] - 公司知识产权权利存在局限性，可能面临专利发明权争议、专利无效等问题，影响业务[120][121] 监管政策影响 - 公司产品在美国上市需获得监管批准，延迟、限制或撤回批准会对业务和财务产生不利影响[123][124] - 医疗改革使医疗行业报销受限，第三方支付方审查产品价格和成本效益，影响公司产品销售[125] - 2010年美国《患者保护与平价医疗法案》要求制药行业分担改革成本，如增加医疗补助回扣等，公司业务可能受影响[127] - 2011年《预算控制法案》触发自动削减政府项目支出，自2013年起，医疗保险向医疗服务提供者的支付每年最多削减2.0%[129] - 2012年《美国纳税人救济法案》减少医疗保险向部分医疗服务提供者的支付，并将政府追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[129] - 2018年第四季度特朗普政府宣布降低药价的举措，目前未实施，不确定对公司业务的影响[130] 法规合规风险 - 公司或其合作方若违反医疗和数据隐私法律法规，将面临执法行动，影响产品开发、营销和销售及声誉[134] - 违反FCA法规，每项虚假索赔或陈述的强制性罚款为5500 - 11000美元，2015年11月2日后违规且2016年8月1日后评估的罚款为10781 - 21563美元，2015年11月2日后违规且2017年2月3日后评估的罚款为10957 - 21916美元[135] - 违反欧盟相关数据保护法规，罚款最高可达2000万欧元或上一财年全球总营业额的4%（以较高者为准）[140] - 公司员工等可能存在不当行为，违反法规会导致严重制裁，如禁令、行政罚款、刑事罚款或监禁[138] - 违反数据保护法规可能导致执法行动和重大罚款，增加运营成本，对公司业务、财务状况和经营结果产生重大不利影响[140] 地区政治经济影响 - 以色列议会由120名成员组成，最近的大选分别在2019年4月9日、2019年9月17日和2020年3月2日举行[146] - 以色列公民需服兵役，部分人每年需服一个月或更多的军事预备役，直至40岁或更年长[147] - 公司运营受以色列及周边地区政治、经济和军事不稳定影响，如2008年冬、2012年冬、2014年夏与哈马斯冲突，2006年夏与真主党冲突[143] - 公司商业保险不涵盖中东安全局势相关损失，虽以色列政府目前承担恐怖袭击或战争造成的直接损失恢复费用，但无法保证持续[144] - 部分国家仍限制与以色列及以色列公司的业务往来，可能对公司经营结果、财务状况或业务扩张产生不利影响[145] - 公司运营可能因以色列公民服兵役被打乱，包括首席运营和财务官莫蒂·法布斯坦，这可能对公司业务、财务状况和经营结果产生重大不利影响[147] 公司制度与架构变更 - 公司自2018年1月1日起将功能货币和列报货币从新谢克尔变更为美元[148] - 公司合并需在合并提案提交以色列公司注册处至少50天且双方股东批准至少30天后才能完成，目标公司各类证券多数需批准合并，全面要约收购需收购方获得至少95%已发行股本，若反对要约投票总数少于已发行和流通股本的2%则无需无个人利益受要约方多数批准[151][158] - 公司在2020年或后续年份可能被认定为被动外国投资公司（PFIC），若至少75%的总收入为“被动收入”或平均至少50%的资产价值产生被动收入或为产生被动收入而持有则会被认定[154] - 2020年2月20日公司修订公司章程设立交错董事会，将董事会分为三组，每组董事任期三年[157] - 2019年一名激进股东试图对公司董事会等事项做出改变，最终公司与该股东达成和解协议并产生大量成本[160] 融资与股权相关规定 - 2020年2月公开发行后，为运营进行额外股权融资需先增加授权股本，且需获得股东批准[163] 股息与股价相关 - 公司暂无计划支付普通股现金股息，未来收益将用于运营、增长、股票回购[164] - 公司普通股和美国存托股票（ADS）市场价格受多种因素影响，波动可能导致投资者重大损失[165][166][167][171] - 大量出售普通股或ADS可能导致其市场价格下跌，发行新股或可转换证券会产生稀释效应[169][170] - 若无法满足纽约证券交易所美国板持续上市要求，公司证券可能被摘牌，会带来诸多不利影响[172] 证券交易相关 - 每个ADS代表两股普通股，ADS持有人并非股东，投票和分红权利与股东不同[173][174] - 普通股在TASE交易，ADS在纽约证券交易所美国板交易，因货币、时间等因素价格可能不同[175] - 公司ADS在纽约证券交易所美国板上市增加了会计、法律等成本，未来合规成本可能进一步增加[176] 公司治理与信息披露 - 作为外国私人发行人，公司可遵循本国公司治理实践，可能对投资者保护不足[177] - 公司通过提交20 - F表格成为报告公司，可能难以吸引大型经纪公司研究分析师关注[179] - 若无法满足萨班斯 - 奥克斯利法案第404条要求，或财务报告内部控制无效，公司股价可能受影响[180] 公司交易与权益变化 - 公司在剥离交易后持有OphthaliX约82%权益，合并后降至约8%[182] - OphthaliX和Eye - Fite欠公司约500万美元递延付款被取消[182] - 公司收购Eye - Fite时承担175000美元里程碑付款[182] 合作项目投入 - 公司与Univo合作，支付500000美元并发行19934355股普通股，占发行后普通股约16.6%，还向顾问发行996690股普通股[190] - 公司为与Univo合作的两个新适应症各资助200000美元研发活动[190] 市场规模预测 - 预计到2025年，全球类风湿关节炎市场规模达505亿美元，银屑病药物市场达113亿美元[189] - 预计到2027年，G8国家肝癌药物市场将达38亿美元[189] 产品临床试验进展 - 公司正在进行Piclidenoson治疗类风湿关节炎和银屑病的III期试验，Namodenoson治疗肝癌的III期试验准备工作，以及Namodenoson治疗NASH的II期试验[191] - 公司将Piclidenoson和Namodenoson多个适应症授权给多家公司[191] - 公司正在进行Piclidenoson治疗类风湿关节炎的III期试验，预计2020年第四季度发布中期分析结果[204] - 公司正在进行Piclidenoson治疗银屑病的III期试验[204] - 公司已完成Namodenoson治疗NASH的II期试验患者招募，预计2020年4月公布topline结果[204] Piclidenoson临床试验数据 - 超过1200人参与的Piclidenoson临床试验数据显示，每日两次服用剂量达4.0mg、持续12 - 48周时总体耐受性良好，八项已完成并充分分析的炎症性疾病试验中不良事件发生率≤5%，严重不良事件发生率≤2% [78] - 两项Piclidenoson的I期研究在40名健康志愿者中进行，单剂量和重复剂量表明其1 - 2小时达最大浓度，半衰期8 - 9小时，高于单剂量10.0mg和每日两次5.0mg时观察到轻度不良事件[217] - 基于I期临床研究结果，4.0mg每日两次被选为II期临床试验的初始上限剂量[218] - Piclidenoson已在约1500名患者中完成11项II期研究、1项II/III期研究和1项III期研究，表明其在4.0mg每日两次、长达48周的剂量下有良好的安全性[220] - Piclidenoson作为单一疗法在DES的II期临床研究中达到主要终点，但III期研究未达到主要终点[221] - 公司在类风湿关节炎的IIa期临床研究中观察到Piclidenoson作为单一药物的阳性数据，但未完全达到主要终点[221] - 两项类风湿关节炎的IIb期研究中，Piclidenoson联合MTX未达到主要终点[221] - 银屑病的II/III期研究中，Piclidenoson未达到主要终点，但进一步分析显示其有作为中度 - 重度银屑病全身疗法的潜力[221] - 公司完成一项探索性II期试验，涉及欧洲和以色列10个医疗中心的76名患者[223] - 研究包含1.0、2.0和4.0mg的Piclidenoson及安慰剂四个队列，为期12周[223] - 研究目标是评估Piclidenoson对中重度斑块型银屑病患者的疗效和安全性[223] - 12周研究中，2.0mg Piclidenoson BID治疗组的PGA和PASI评分逐步改善[223] - 第12周PASI评分较基线的平均变化，2.0mg Piclidenoson BID治疗组与安慰剂组有显著差异（p<0.001 vs基线，p=0.031 vs安慰剂）[223] - 2.0mg Piclidenoson BID治疗组23.5%的患者PGA评分为0或1，安慰剂组为0%（p<0.05）[223] - 研究显示患者的PASI和PGA评分呈线性改善[223] - 研究期间未出现与药物相关的严重不良事件[223]