财务数据关键指标变化 - 公司截至2022年9月30日累计亏损63.6亿美元，预计2019年为运营亏损峰值年[114] - 2022年前三季度总营收2.64306亿美元，2021年同期为1.87633亿美元，同比增长41%；2022年前九个月总营收7.02383亿美元，2021年同期为5.85752亿美元，同比增长20%[131] - 2022年前三季度运营成本和费用为5.22346亿美元，2021年同期为3.6931亿美元，同比增长41%；2022年前九个月运营成本和费用为12.98841亿美元，2021年同期为10.99843亿美元，同比增长18%[131] - 2022年前三季度运营亏损2.5804亿美元，2021年同期为1.81677亿美元，同比增长42%；2022年前九个月运营亏损5.96458亿美元，2021年同期为5.14091亿美元，同比增长16%[131] - 2022年前三季度其他净费用为1.47903亿美元，2021年同期为2255.9万美元，同比增长556%；2022年前九个月其他净费用为3.23514亿美元，2021年同期为7775.1万美元，同比增长316%[131] - 2022年前三季度净亏损4.0592亿美元，2021年同期为2.04514亿美元，同比增长98%；2022年前九个月净亏损9.23663亿美元，2021年同期为5.94364亿美元，同比增长55%[131] - 2022年前三季度净产品收入为6.32654亿美元，较2021年同期的4.63624亿美元增长36%；前三季度总收入为7.02383亿美元，较2021年同期的5.85752亿美元增长20%[134] - 2022年前三季度与Regeneron合作收入为3.4405亿美元，较2021年同期的9.0908亿美元下降62%；与Novartis合作收入为2.7472亿美元，较2021年同期的2.1179亿美元增长30%[138] - 2022年前三季度合作净收入为6426.7万美元，较2021年同期的1.21328亿美元下降47%；特许权使用费收入为546.2万美元，较2021年同期的80万美元增长583%[134] - 2022年前三季度运营成本和费用为12.98841亿美元，较2021年同期的10.99843亿美元增长18%[140] - 2022年前三季度商品销售成本为9400.2万美元，较2021年同期的8137万美元增长16%；商品销售成本占净产品收入的百分比降至14.9%，2021年同期为17.6%[140][141] - 2022年前三季度合作和特许权使用费成本为2354.9万美元，较2021年同期的2111万美元增长12%[140] - 2022年前三季度研发费用为6.20976亿美元，较2021年同期的5.63106亿美元增长10%；销售、一般和行政费用为5.60314亿美元，较2021年同期的4.34257亿美元增长29%[140] - 2022年第三季度和前九个月研发费用较去年同期增加，主要因股票薪酬费用和薪酬及相关费用增加，临床研究和外部服务费用减少，总研发费用分别为24.54亿美元和62.10亿美元，同比增长26%和10%[144] - 2022年第三季度和前九个月与合作协议相关的研发费用，Regeneron Pharmaceuticals分别为1.99亿美元和4.30亿美元，其他分别为35.7万美元和117.2万美元，总计分别为2.03亿美元和4.42亿美元[145] - 2022年第三季度和前九个月销售、一般和行政费用较去年同期增加，主要因股票薪酬费用、薪酬及相关费用和咨询及专业服务费用增加，总费用分别为2.36亿美元和5.60亿美元，同比增长66%和29%[148] - 2022年第三季度和前九个月其他费用较去年同期增加，主要因债务清偿损失、开发衍生负债的按市值计价调整损失和有价证券的已实现和未实现损失增加，总费用分别为1.48亿美元和3.24亿美元，同比增长556%和316%[149] - 2022年前九个月经营活动净现金使用量较去年同期减少，主要因营运资金支付现金支出减少和产品销售现金收入增加，净现金使用量为4.09亿美元[152][153] - 2022年前九个月投资活动净现金提供量较去年同期增加，主要因有价债务证券相关净活动，净现金提供量为3.09亿美元[152][154] - 2022年前九个月融资活动净现金提供量较去年同期减少，主要因2021年收到更多现金，2022年净现金提供量为3.62亿美元[152][155] - 公司预计2022年净产品收入将增加，合作和特许权使用费收入将减少，商品销售成本将增加，合作和特许权使用费成本将保持相对稳定[135][138][141][143] 公司融资情况 - 2022年9月公司发行10.4亿美元本金总额、利率1.00%、2027年到期的可转换优先票据[115] - 公司为发行票据支付1.186亿美元进行上限期权交易，上限价格初始为424美元/股，较2022年9月12日收盘价溢价约100%[117] - 公司使用约7.62亿美元净收益偿还与黑石信贷协议下的借款，其余用于一般公司用途[117] 各条业务线数据关键指标变化 - 2022年第三季度，ONPATTRO和AMVUTTRA全球净产品收入分别为1.45亿美元和2520万美元[123] - 2022年第三季度，GIVLAARI全球净产品收入为4570万美元[123] - 2022年第三季度，OXLUMO全球净产品收入为1640万美元[123] 公司业务研发进展 - 公司目前有5种上市产品和十多个临床项目，分布在四个战略治疗领域[112] - 截至2022年9月底，Leqvio已在60多个国家获批[112] - 2022年8月公司报告ONPATTRO治疗ATTR心肌病3期研究阳性结果，计划2022年底提交补充新药申请[112] - 2022年10月FDA批准OXLUMO补充新药申请，用于降低儿科和成人患者尿草酸盐和血浆草酸盐水平[112] - 2022年6月美国批准AMVUTTRA治疗成人hATTR淀粉样变性多发性神经病，9月欧盟授予营销授权[112] - 2021年11月公司报告zilebesiran 1期研究阳性中期数据，并启动2期临床研究[114] - 公司在ATTR淀粉样变性治疗药物patisiran的APOLLO - B 3期研究中取得积极结果，预计年底向FDA提交sNDA[125] - 公司与Regeneron合作开发的cemdisiran在IgA肾病2期研究中取得积极结果，正合作确定3期临床开发计划[125] 公司未来风险与资金情况 - 截至2022年9月30日，公司有四个产品获监管批准并商业推出，但持续开发工作可能不成功，未来可能继续亏损[156] - 基于当前运营计划，公司认为截至2022年9月30日的现金、现金等价物和有价证券，加上产品销售和联盟预期产生的现金，足以支持至少未来12个月的长期战略目标，但可能需提前筹集大量额外资金[156] 金融市场风险情况 - 截至2022年9月30日，金融市场利率风险与2021年12月31日相比无重大变化，近期也无其他预期变化[158] - 截至2021年12月31日的年度报告中描述了与利率相关的金融市场风险[158] - 截至2022年9月30日，金融市场风险较2021年12月31日无重大变化[158] - 公司目前预计短期内金融市场风险敞口性质及管理目标和策略无其他变化[158]

业绩总结 - ONPATTRO（patisiran）在2022年第二季度的全球净产品收入为1.53亿美元，全球患者人数超过2400人[17] - 2022年第二季度的净产品收入为2.14亿美元，同比增长33%[48] - 2022年第二季度的总收入为2.25亿美元，同比增长2%[48] - 2022财年净产品收入指导范围为8.7亿至9.3亿美元[49] - 2022年第二季度的非GAAP运营亏损为1.61亿美元，同比增加41%[48] 用户数据 - U.S.市场ONPATTRO的同比增长为36%，环比增长为14%[19] - GIVLAARI在美国的需求增长为12%，受益于患者数量增加和改善的患者依从性[25] - OXLUMO在美国的环比增长为32%，主要由于患者需求增加和库存动态[29] - 2022年上半年ONPATTRO的净产品收入增长在恒定汇率下为42%[60] - 2022年上半年GIVLAARI的净产品收入增长在恒定汇率下为53%[60] 新产品和新技术研发 - AMVUTTRA（vutrisiran）在2022年6月13日获得美国批准，预计在第三季度开始首次商业销售[20] - Vutrisiran的APOLLO-B三期临床研究的顶线数据预计将在未来三周内公布[11] - Vutrisiran的临床试验NCT04153149的患者总数为655人，均为确认的心肌病患者[38] - 该临床试验的主要终点为所有原因的死亡率和复发性心血管事件的复合结果，预计在2024年初公布30个月的顶线结果[39] 市场展望 - 预计2022年将实现≥40%的收入复合年增长率（CAGR）至2025年[15] - 预计2022年将实现可持续的非GAAP盈利能力[15] - 2022年预计股票补偿费用在2.3亿至2.5亿美元之间[50] 其他信息 - GIVLAARI在2022年第二季度的全球净产品收入同比增长47%，环比增长28%[25] - OXLUMO在2022年第二季度的全球净产品收入同比下降9%，环比增长2%[29] - 2022年非GAAP合并研发和销售、管理费用指导范围为13.9亿至14.5亿美元[49]

财务数据和关键指标变化 - 第二季度总产品收入2.14亿美元，较2021年第二季度增长33%，但受美元走强影响，同比增长被抑制约7% [30] - 第二季度合作净收入约900万美元，较2021年第二季度下降85%，主要因Regeneron合作收入减少 [31] - 预计下半年合作收入和特许权使用费将增加，主要受Regeneron项目活动增加以及诺华在美国推出Leqvio带来的特许权使用费和销售里程碑推动 [31] - 非GAAP研发费用在第二季度较2021年同期增长15%，主要因早期开发活动支出增加和员工数量增加 [31] - 非GAAP销售、一般和行政费用在第二季度较2021年同期增长19%，主要因员工数量增加和其他费用增加以支持商业业务增长 [32] - 2022年第二季度非GAAP运营亏损1.61亿美元，较2021年第二季度增加4700万美元，主要受当季合作收入减少影响 [33] - 季度末现金、现金等价物和有价证券为21亿美元，而2021年末为24亿美元 [33] - 重申2022年全年财务指引，预计四种商业化产品的净产品收入在8.7亿 - 9.3亿美元之间，但受美元持续走强影响，目前趋势接近指引范围下限；合作和特许权使用费净收入指引在1.75亿 - 2.25亿美元之间；非GAAP研发和销售、一般及行政费用合计指引在13.9亿 - 14.5亿美元之间 [34] 各条业务线数据和关键指标变化 ONPATTRO - 第二季度全球净产品收入1.53亿美元，较第一季度增长12%，较2021年第二季度增长35%，但受美元走强影响，同比报告增长被抑制7个百分点 [15][16] - 第二季度末全球超过2400名患者接受商业治疗，较第一季度末的超2200名患者增长9% [15] - 美国市场销售额较第一季度增长14%，主要因治疗患者增加和患者依从性改善 [15] - 国际市场第二季度产品销售额较2022年第一季度增长10%，主要因治疗患者增加和经销商及合作伙伴市场订单及时 [15] AMVUTTRA - 6月获FDA批准并推出，截至7月22日收到133份启动表格，约三分之一来自新患者，三分之二来自从ONPATTRO转换的患者，超20%来自新处方医生 [16] GIVLAARI - 第二季度全球净产品收入4500万美元，较2022年第一季度增长28%，较2021年第二季度增长47%，但受外汇汇率影响，同比报告增长被抑制6个百分点 [17][18] - 第二季度末全球超过420名患者接受商业治疗，较第一季度末的超400名患者增长5% [17] - 美国市场销售额较第一季度增长25%，主要因需求健康增长、库存备货动态和总净扣除减少 [18] - 国际市场较第一季度增长34%，主要因新患者增加和净扣除有利 [18] OXLUMO - 第二季度全球净产品收入1500万美元，较第一季度增长2% [19] - 第二季度末全球超过200名患者接受商业治疗，较第一季度末的超160名患者增长25% [19] - 美国市场销售额较第一季度增长32%，主要因患者需求增加、库存备货动态和总净扣除减少 [19] - 国际业务第二季度销售额较第一季度下降15%，主要因总净扣除增加和经销商及合作伙伴市场订单时间问题 [19] - 与2021年同期相比，全球销售额下降9%，尽管治疗患者数量约翻倍，主要因更多患者处于每月负荷剂量治疗阶段以及2022年第二季度国际市场净定价较低，同时外汇汇率变化也产生负面影响 [20] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 未来几年公司增长的三个关键驱动因素：TCR特许经营机会的近期扩张、从罕见病扩展到常见疾病、可持续创新引擎，包括新平台、肝外递送机会和寻找新的基因验证靶点以推动管道扩展至2025年及以后 [12] - 目标是实现“Alnylam P fifth by 25”目标，成为顶级生物技术公司，为全球患者开发和商业化变革性药物，同时实现卓越财务业绩 [13] - 在TTR多神经病领域，公司认为市场有较大未满足需求，预计全球患者约2.5万 - 3万名，公司已在过去四年确立领先地位，AMVUTTRA的全球可用性将是增长的重要驱动力，其具有皮下注射的优势，且公司在欧洲、日本等地有地理覆盖和合作伙伴，领先竞争对手一年，对继续成为组合领导者有信心 [68][69] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 对第二季度业绩和向短期和长期目标取得的进展感到满意，商业上产品销售增长14%，多个产品治疗患者数量稳步增加，且ONPATTRO获批新适应症，期待其推出和全球进一步扩张 [8] - 认为公司RNAi治疗平台具有创新性和可持续性，有望在未来为罕见和常见疾病提供有价值的治疗方法 [10] - 对AMVUTTRA的初始推出感到满意，早期数据显示有潜力推动市场增长 [16] - 相信当前现金余额足以支撑公司实现可持续财务状况 [33] - 期待2022年底前多个项目的更新和里程碑，包括APOLLO - B研究结果、Vutrisiran相关研究结果和新研究启动等 [35][36] 其他重要信息 - 公司在APOLLO - B结果公布前处于静默期，不回答相关问题 [6] - 预计在未来三周公布APOLLO - B研究的顶线数据，完整数据将在医学会议上发布 [10] - 与Regeneron合作的Cemdisiran在IgA肾病的2期研究中取得积极顶线结果，计划与Regeneron确定3期计划并可能在年底前启动该项目 [10][25][26] - 赛诺菲在血友病患者的fitusiran 3期ATLAS - PPX研究中公布积极数据，达到主要终点 [11] - 预计年底前在多个早期研究中获得顶线结果，包括NASH、痛风和早发性阿尔茨海默病等领域 [11][36] - 在《Nature Biotechnology》和《Nature Communications》发表研究成果，分别涉及肝外组织递送和亲脂性siRNA共轭物治疗疾病的潜力以及INHBE基因与腹部肥胖和代谢综合征的关联 [27][28] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: Vutrisiran的商业动态，包括新患者初始处方情况及心内科医生的参与程度，以及Patisiran办公室给药的经济学与ONPATTRO输液的比较 - 推出后五周内收到超130份启动表格，三分之一来自新患者，这是一个积极信号；产品属于B部分，采用买 - 开票模式，与ONPATTRO类似；20%的处方医生是TTR和ONPATTRO的新处方医生 [40] 问题2: Patisiran的APOLLO - B结果公布时是否会展示主要和次要终点的P值，以及心肌病适应症加入标签后定价可能的变化 - 顶线结果将以新闻稿形式呈现，会按层次顺序展示主要和次要终点的P值；目前谈论定价变化还为时过早，会在做出决定后适当更新 [43][45] 问题3: 公司TTR特许经营与辉瑞tafamidis之间的转换和联合使用动态 - 在美国，公司产品用于多神经病，tafamidis用于心肌病，无转换动态；在欧洲和日本，两种产品均可用于多神经病，转换是公司业务的重要来源，医生认为ONPATTRO可在疾病早期发挥作用 [48] 问题4: AMVUTTRA新患者情况，是否有症状较轻或混合表型患者，以及是否存在待开发患者 - 目前数据有限，难以概括具体情况，但早期迹象显示有较年轻患者；部分患者的加入可能与之前的患者储备有关，但第一季度ONPATTRO增长强劲，说明并非所有医生都在等待AMVUTTRA [51] 问题5: HELIOS - B是否会延长观察期以提高观察到死亡率改善的可能性 - 对2024年初获得数据有信心，研究设计经过评估，结构和能力足以实现主要终点，仅会考虑进行中期分析；许多患者将接受36个月的随访，增加了研究的稳健性 [56] 问题6: AMVUTTRA从启动表格到患者用药的时间预期，与ONPATTRO的比较 - 公司凭借ONPATTRO的经验，有能力最大化AMVUTTRA的机会；产品具有皮下注射的优势，价格与ONPATTRO相当；目前与支付方和医疗服务提供者合作良好，但新产品被医疗系统接受需要时间，最终可能与ONPATTRO相当甚至更快获批，但目前还不确定 [60][61] 问题7: Givosiran治疗高血压的研究中，为加快入组采取的措施及现状 - 因乌克兰研究点受战争影响，扩大了研究点范围，并优化了研究方案，去除了一些不影响核心问题的评估，对明年的结果持乐观态度；预计KARDIA - 2研究将在年底完成入组 [63][64][65] 问题8: TTR多神经病领域的竞争格局，以及Ionis与阿斯利康产品推出的影响 - 欢迎新的治疗方法，TTR多神经病市场需求大，公司在过去四年已确立领先地位；AMVUTTRA全球可用性和良好的产品特性使其有优势继续成为领导者；公司有全面的数据支持产品，且安全性良好 [68][69][71] 问题9: AMVUTTRA初始从ONPATTRO转换患者的特征，转换是患者还是医生驱动，患者在等待AMVUTTRA期间是否继续使用ONPATTRO，以及未来新患者和转换患者比例的变化 - AMVUTTRA的特性使医生和患者能够诊断和治疗更多患者，转换和新患者启动都有积极迹象；患者服务良好，部分患者主动联系医生；目前启动表格显示患者和处方医生基础广泛，涵盖不同年龄段 [76][77] 问题10: 根据市场研究，AMVUTTRA转换高峰的时间预期 - 目前重点是扩大整体市场，引入更多新患者；转换将自然发生，预计大多数患者最终会选择AMVUTTRA，但也有部分患者会继续使用现有治疗；将在约一年后更新转换和新患者情况；从模型角度看，ONPATTRO和AMVUTTRA每位患者每年的价值相同 [82][84] 问题11: AMVUTTRA启动表格中，来自Tegsedi转换患者和真正新患者的比例，以及HELIOS - B的失访率是否有变化 - 34名新患者是真正的新患者；Tegsedi在整体市场中占比小，建模时不应仅关注从其转换的患者；HELIOS - B的失访率在预期范围内，研究设计中已考虑失访因素 [86][87] 问题12: Lumasiran在复发性肾结石2期研究完成入组后，从数据中可了解的草酸减少与结石形成减少的关系，以及对生物学的信心，还有潜在3期研究和患者细分情况 - 研究针对全球数百万患者的大群体，目标是观察尿草酸减少；在1期研究中，靶向GO1导致尿草酸减少70%以上，但在更大群体中，可能不需要达到如此低的水平就能减少结石事件；将在明年数据公布后进一步评估；安全性也很重要，Lumasiran在PH1群体中的表现令人乐观 [89][90] 问题13: fitusiran的补体抑制剂方法在治疗方案中的地位，与内皮素 - 1受体拮抗剂数据的关系，以及Regeneron设计关键研究和入组患者的考虑因素 - 对fitusiran 2期研究结果满意，将与Regeneron合作推进下一步；补体抑制剂方法可针对疾病的免疫病理基础，在未来多药治疗中可能发挥基础作用，可能与抗高血压药物等联合使用；研究结果为Cemdisiran在其他疾病中的应用带来潜力 [94][95][96] 问题14: APOLLO - B研究中患者达到12个月后的监测要求，以及如何改善混合表型患者使用ONPATTRO或AMVUTTRA的支付方准入 - 因处于静默期，不回答APOLLO - B相关问题；公司有能力支持混合表型患者，产品定价平价有助于增加准入；目前未遇到准入方面的阻碍；患者可通过公司的患者服务计划获得福利验证和患者准入支持 [100][103]

公司整体财务状况 - 公司截至2022年6月30日累计亏损59.6亿美元[104] - 2022年第一季度总营收224,818千美元，较2021年同期的220,553千美元增长4,265千美元，增幅2%；2022年上半年总营收438,077千美元，较2021年同期的398,119千美元增长39,958千美元，增幅10%[119] - 2022年第一季度运营成本和费用416,504千美元，较2021年同期的366,713千美元增长49,791千美元，增幅14%；2022年上半年运营成本和费用776,495千美元，较2021年同期的730,533千美元增长45,962千美元，增幅6%[119] - 2022年第一季度运营亏损191,686千美元，较2021年同期的146,160千美元增加45,526千美元，增幅31%；2022年上半年运营亏损338,418千美元，较2021年同期的332,414千美元增加6,004千美元，增幅2%[119] - 2022年第一季度净亏损277,402千美元，较2021年同期的189,559千美元增加87,843千美元，增幅46%；2022年上半年净亏损517,743千美元，较2021年同期的389,850千美元增加127,893千美元，增幅33%[119] - 2022年Q2和H1净产品收入分别为2.13515亿美元和4.00387亿美元，较2021年同期分别增长33%和35%[122] - 2022年Q2和H1合作净收入分别为902.5万美元和3497万美元，较2021年同期分别下降85%和65%[125] - 2022年Q2特许权使用费收入为230万美元[125] - 2022年Q2和H1运营成本和费用分别为4.16504亿美元和7.76495亿美元，较2021年同期分别增长14%和6%[127] - 2022年Q2和H1商品销售成本占净产品收入的比例分别降至15.9%和14.4%，2021年同期分别为18.8%和18.0%[128] - 2022年Q2合作和特许权使用成本下降，H1上升，预计2022年与2021年保持相对一致[129] - 2022年Q2和H1研发费用分别为2.05712亿美元和3.75605亿美元，较2021年同期分别增长13%和2%[130] - 2022年Q2和H1临床研究和外部服务费用分别为1.07191亿美元和1.84071亿美元，较2021年同期分别增长14%和1%[130] - 2022年Q2和H1薪酬及相关费用分别为5373.9万美元和1.05039亿美元，较2021年同期分别增长14%和10%[130] - 2022年Q2和H1股票薪酬费用分别为1063.8万美元和2225.5万美元，较2021年同期分别下降19%和41%[130] - 2022年Q2和H1的收入分别为1.17亿美元和2.31亿美元，2021年同期分别为2.04亿美元和3.76亿美元[132] - 2022年Q2和H1销售、一般和行政费用分别为1.70亿美元和3.24亿美元，较2021年同期分别增长17%和11%，主要因员工薪酬和相关费用增加[134][136] - 2022年Q2和H1其他费用分别为8298.7万美元和1.76亿美元，较2021年同期分别增长97%和218%，主要因开发衍生负债的按市值计价调整损失和利息费用增加[137] - 2022年H1净亏损5.18亿美元，非现金调整为2.50亿美元，经营资产和负债变动为 - 2653.2万美元，经营活动净现金使用量为2.94亿美元[140] - 2022年H1投资活动净现金使用量为462.6万美元，较2021年同期增加，主要因可销售债务证券的净活动[140][142] - 2022年H1融资活动净现金提供量为6529.3万美元，较2021年同期减少，主要因2021年6月第二次提取信贷协议所得款项2.50亿美元和普通股发行净收益减少7920万美元[140][143] - 截至2022年6月30日，公司现金、现金等价物和受限现金期末余额为5.78亿美元，较期初减少2.44亿美元[140] - 截至2022年6月30日，公司已获批并商业化推出四款产品，预计未来仍会亏损，当前资金预计至少可支持未来12个月战略目标，但可能需额外资金[144] 公司业务线产品收入 - 公司2022年第二季度ONPATTRO全球净产品收入为1.534亿美元[110] - 公司2022年第二季度GIVLAARI全球净产品收入为4520万美元[111] - 公司2022年第二季度OXLUMO全球净产品收入为1490万美元[112] - 公司截至2022年7月15日，从4种商业化产品获得全球产品收入[104] 公司产品获批与研发进展 - 公司截至2022年6月底，Leqvio已在60个国家获批[103] - 公司目前有5种上市产品和十几个临床项目，其中5个处于后期开发阶段[103] - 公司在2022年6月获得AMVUTTRA在美国治疗成人hATTR淀粉样变性多发性神经病的监管批准[103] - 公司在2022年3月宣布FDA接受OXLUMO治疗晚期PH1的补充新药申请，行动日期为2022年10月6日[103] - 公司继续推进vutrisiran用于治疗ATTR淀粉样变性和斯塔加特病，AMVUTTRA获FDA批准用于治疗成人hATTR淀粉样变性多发性神经病，还获EMA的CHMP积极意见[113] - 公司继续推进lumasiran用于治疗PH1和复发性肾结石疾病，公布了ILLUMINATE - A、ILLUMINATE - B和ILLUMINATE - C三项3期研究的新结果[113] - 公司与Regeneron合作推进cemdisiran用于治疗补体介导疾病，公布了IgA肾病2期研究的积极顶线结果，并计划在2022年底前启动3期临床开发[113] 公司战略目标 - 公司自2021年初推出Alnylam P x25战略，目标是到2025年底成为市值前五的生物技术公司[103] 公司费用预期 - 公司预计2022年研发和销售、一般及行政费用将增加，因推进平台和产品线、产品候选药物后期开发等[136] 公司金融市场风险 - 截至2022年6月30日，公司金融市场利率风险与2021年12月31日相比无重大变化，近期无其他预期变化[145]

业绩总结 - Alnylam预计2022年净产品收入在8.7亿至9.3亿美元之间[127] - Alnylam在2022年预计实现≥40%的收入年复合增长率（CAGR）至2025年[23] - Alnylam的强大资产负债表正在朝着财务自给自足的方向发展[3] 用户数据 - 全球超过50万名患者正在接受Alnylam的RNAi治疗[23] - 美国高血压患者约有1.08亿，38百万处于高心血管风险状态[90] - 超过71%的高血压患者在治疗后仍未控制血压（>130/80 mmHg）[90] 临床研究与新产品 - Alnylam的临床管线中有超过20个临床项目，其中10个以上处于晚期阶段，每年有4个以上的新药申请（IND）[23] - Vutrisiran的FDA潜在批准日期为2022年7月14日[20] - Vutrisiran在HELIOS-A研究中显示出积极的安全性和耐受性，未出现药物相关的停药或死亡[38] - Vutrisiran在治疗hATTR多发性神经病的NDA已被接受，基于HELIOS-A研究的9个月积极结果[75] - ALN-APP项目为针对阿尔茨海默病的首个siRNA，预计2022年底将有初步人类数据[120] - ALN-HBV02（VIR-2218）在慢性HBV感染的二期研究中表现良好[127] - ALN-XDH项目的第一阶段顶线结果预计将于2022年发布[127] 治疗效果与市场前景 - Vutrisiran组在Norfolk QOL-DN评分中，基线至18个月的LS均值变化为-1.2，而安慰剂组为12.9，LS均值差为-21.0，p值为1.84x10^-10[43] - Vutrisiran在心脏影像学参数上显示出改善趋势，心脏技术钼显像显示大多数可评估的Vutrisiran患者有减少[44][46] - 在APOLLO研究中，NT-proBNP相对减少55%[58] - Patisiran组的全因住院率为32.9，而安慰剂组为69.7[59] - Patisiran组的心脏住院率为8.2，而安慰剂组为15.6[59] 新技术与研发 - Zilebesiran在单次800 mg剂量后，血清AGT减少超过90%，并在6个月内维持[101] - 在单次800 mg剂量后，6个月内平均24小时收缩压（SBP）减少超过20 mmHg[104] - VIR-2218与PEG-IFNα联合使用后，24周内HBsAg平均减少超过2 log10 IU/mL[109] 未来展望 - Alnylam的IKARIA和GEMINI平台有望推动可持续创新和未来增长[3] - Vutrisiran的50mg每6个月给药方案在开发中，计划生成TTR减少和安全性数据以支持潜在的sNDA申请[50] - 在重复给药后，预计25mg每3个月和50mg每6个月的Vutrisiran方案可实现约90%的TTR峰值减少[52] - KARDIA-1和KARDIA-2两项研究的入组预计分别在2023年初和2022年底完成[106]

财务数据和关键指标变化 - 2022年第一季度总产品收入1.87亿美元，较2021年第一季度增长38%，但受美元走强外汇影响，同比增长被抑制约5% [29] - 第一季度合作净收入约2600万美元，较2021年第一季度下降38%，主要因Regeneron合作收入减少 [30] - 2022年第一季度非GAAP研发费用较2021年同期下降2%，预计全年研发费用将增加 [30] - 2022年第一季度非GAAP销售、一般和行政费用较2021年同期增长18%，主要因法律费用、慈善捐款等增加 [31] - 2022年第一季度非GAAP运营亏损1.17亿美元，较2021年第一季度改善1300万美元 [31] - 第一季度末现金、现金等价物和有价证券为22亿美元，2021年末为24亿美元 [31] - 公司将全年产品收入指导从9 - 10亿美元下调至8.7 - 9.3亿美元，非GAAP研发和销售、一般和行政费用指导从14 - 15亿美元下调至13.9 - 14.5亿美元 [32][33] 各条业务线数据和关键指标变化 ONPATTRO - 第一季度全球净产品收入1.37亿美元，较第四季度下降1%，较2021年第一季度增长34% [11] - 第一季度末全球商业治疗患者超2200人，较2021年末增长7% [11] - 美国市场销售较第四季度增长4%，受患者需求增加、患者依从性下降、库存动态和毛利净扣除变化影响 [11] - 国际市场第一季度产品销售较第四季度下降5%，因毛利净扣除增加和外汇不利影响 [12] GIVLAARI - 第一季度全球净产品收入3500万美元，较第四季度下降13%，较2021年第一季度增长43% [13] - 第一季度末全球商业治疗患者超400人，较2021年末增长14% [13] - 美国市场销售较第四季度下降22%，受患者依从性、库存动态和毛利净扣除变化影响 [14] - 国际市场第一季度增长11%，由新患者增加和地理扩张驱动 [14] OXLUMO - 第一季度全球净产品收入5000万美元，较第四季度下降24%，较2021年第一季度增长59% [15] - 第一季度末全球商业治疗患者超160人，较2021年末增长14% [15] - 美国市场销售较第四季度下降5%，受患者需求增加和毛利净扣除增加影响 [15] - 国际市场第一季度销售下降32%，因毛利净扣除增加和新兴市场订单时间问题 [16] 各个市场数据和关键指标变化 - 第一季度约50%产品收入来自国际市场销售，受美元走强外汇影响，产品收入同比增长被抑制约5% [29] - 按第一季度收入计算，49%收入以美元计价，38%来自欧洲（主要为欧元），13%来自其他地区（主要为日本） [58] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司基于三个关键驱动因素有望实现显著增长，包括TTR产品线近期扩张、拓展至常见疾病领域、可持续创新引擎推动 [8][9] - 公司致力于实现Alnylam P5x25目标，成为开发和商业化变革性药物的顶级生物技术公司 [9] - 公司在TTR领域面临竞争，但认为vutrisiran获批后将为TTR产品线带来增长机会，吸引新患者和从竞争产品转换的患者 [40][41] - 公司认为高血压领域的Zilebesiran项目有潜力改变高血压治疗格局，尽管KARDIA - 1研究面临乌克兰局势和疫情导致的入组延迟问题 [25][54] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2022年第一季度公司在商业和产品线方面持续取得进展，尽管商业产品收入季度环比下降，但治疗患者数量稳步增加 [7] - 公司对vutrisiran获批后上市持乐观态度，认为其将为TTR多神经病患者提供有吸引力的治疗选择，为TTR产品线带来增长 [17] - 公司对COVID - 19疫情对商业运营的影响持谨慎乐观态度，认为3月市场条件改善，预计全年影响最小，但疫情发展仍不确定 [10] - 公司对APOLLO - B研究结果有信心，认为RNAi机制在相关患者中可能有效 [48][50] 其他重要信息 - vutrisiran的NDA正在接受审查，新的PDUFA日期为2022年7月14日，因新增二级包装和标签设施相关信息审查导致延迟3个月 [7] - 公司启动两项1期研究，ALN - XDH治疗痛风和ALN - APP治疗中枢神经系统疾病，预计2022年末公布初步顶线结果 [8] - 公司计划在2022年初公布cemdisiran治疗IgA肾病的2期单药治疗结果 [33] - 公司预计在2022年年中公布APOLLO - B 3期研究顶线结果 [34] - 公司预计在2022年年中获得patisiran在美国的潜在批准和上市，预计年中在欧盟获批并随后在关键市场推出 [34] - 公司预计在2022年年中公布ALN - HSD治疗NASH患者1期B部分的顶线结果 [34] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: ONPATTRO在本季度的表现中，开处方的心脏病专家和神经科医生是否有不同动态 - 公司表示这是一种多系统疾病，神经科医生和心脏病专家在治疗中都很重要，全球范围内产品处方方式未发生变化，1 - 2月患者依从性有下降，但3月情况改善，4月Omicron影响在消散 [38] 问题2: vutrisiran PDUFA日期延迟对整体指导变化的影响以及对该药物今年的预期 - 公司称更新指导有两个主要原因，一是美元走强外汇影响，二是vutrisiran PDUFA日期延迟；vutrisiran获批后将吸引混合表型患者、从竞争产品转换的患者和未治疗患者，指导反映其上市时间比原预期少一个季度 [40] 问题3: vutrisiran PDUFA日期延迟，FDA要求的信息以及公司已发送的信息，是否有其他讨论领域 - 公司解释延迟是因第三方二级包装和标签设施的常规CGMP检查，为避免收到完整回复信，公司自愿提交修正案更换设施，无额外临床数据、安全性或有效性数据及新临床试验要求 [43][45] 问题4: APOLLO - B与BridgeBio的ATTRibute 3期研究相比，将患者分类为稳定剂进展者的标准以及对RNAi机制在这些患者中有效的信心来源 - 公司表示APOLLO - B允许最多30%曾使用tafamidis且经研究者评估病情进展的患者入组，无正式分类标准；对研究设计和执行有信心，RNAi机制靶向上游机制，多项研究数据表明其对疾病心脏方面可能有重要作用 [48][50] 问题5: 乌克兰局势和COVID - 19对KARDIA - 1研究的影响，该研究在乌克兰的占比，以及对降低收入指导中外汇假设的看法 - 公司称乌克兰局势和疫情影响KARDIA - 1研究入组，该研究原地理布局依赖东欧国家，特别是乌克兰，现通过扩大地理范围和简化协议来促进入组；更新指导中包含4月18日的外汇汇率，美元自该日进一步走强，每升值1%对公司约有300万美元逆风影响，指导范围应能适应外汇波动 [54][59] 问题6: vutrisiran方面，在接近PDUFA时标签讨论的深入程度，对其他审查方面已基本解决的信心，以及该药物是否为100%办公室给药产品，是否有患者更倾向家庭给药 - 公司表示修正案仅因包装和标签设施检查问题，其他审查活动进展顺利；vutrisiran研究设计为医生给药，符合美国Part B条件，公司有家庭注射能力，考虑患者病情严重程度，医生希望定期检查患者，现有能力可满足患者需求 [63][66] 问题7: vutrisiran的申请是自愿行为还是FDA建议，以及CNS项目的详细情况，包括起始剂量、看到明显敲低的时间和关键安全风险 - 公司称申请是与FDA密切协商后的自愿行为；ALN - APP是首个CNS靶向RNAi疗法，已启动早期阿尔茨海默病患者研究，先单剂量后多剂量给药，主要观察脑脊液中可溶性APPα和β以了解敲低情况，预计年底公布概念验证数据 [71][74] 问题8: 在vutrisiran PDUFA延迟前是否开始标签讨论，新的灌装和完成工厂是否需要检查 - 公司表示标签讨论是与监管审查并行的持续过程；更换的设施公司有使用经验，已在2020年和2021年接受FDA和EMA检查，FDA有权决定是否检查，公司对该设施有信心 [78][79] 问题9: 1 - 2月ONPATTRO患者依从性受COVID - 19影响，与之前疫情阶段相比是否有独特之处 - 公司称每个变种都带来新情况，ONPATTRO患者多为老年人，医疗系统受影响导致部分患者漏服药物，但3月已恢复 [83] 问题10: 修订后的指导是否包含vutri获批情况，vutri早期上市与ONPATTRO的相互作用，是否会有蚕食现象，以及新进入者对市场竞争动态的影响 - 公司认为vutri将吸引新患者，加速从现有疗法转换的患者，也会有部分ONPATTRO患者可能选择新疗法，总体预计增长加速；在PN类别中，更多新进入者可能有助于扩大市场，因仍有大量未诊断或未治疗患者 [89][91] 问题11: APOLLO - B是否查看盲态数据，与BridgeBio的ATTRibute研究重叠站点是否使用相同CRO，若APOLLO - B未达到6分钟步行测试终点，哪些次要终点数据能表明HELIOS - B结果为阳性 - 公司称有团队查看盲态数据以确保研究正确进行；估计约20% - 25%的站点可能重叠，但不代表患者重叠，公司按自身协议与CRO合作；会综合考虑KCCQ、BNP、超声心动图参数、死亡率和住院率等次要终点数据来解释APOLLO - B结果并评估对HELIOS - B的影响 [93][95] 问题12: APOLLO - B的死亡率和心血管住院率数据是否会在顶线结果中公布，以及对这两个指标12个月的预期 - 公司称这些是预先指定的次要终点，顶线结果会提及P值，更多细节将在医学会议上公布；研究未针对这些终点进行样本量计算，12个月时间较短，虽TAFAMIDIS在9 - 18个月才出现分离，但公司APOLLO研究的事后数据显示可能更早出现分离，会关注这些指标 [100][102]

业绩总结 - 2022年第一季度净产品收入为1.869亿美元，同比增长38%，按固定汇率计算增长43%[55] - 2022年第一季度总收入为2.133亿美元，同比增长20%，按固定汇率计算增长24%[55] - 2022年第一季度非GAAP运营亏损为1.174亿美元，同比改善10%[55] - 更新后的2022财年净产品收入指导范围为8.7亿至9.3亿美元[56] - 2022年第一季度毛利率为83.3%，较2021年同期的82.5%有所提升[55] 用户数据 - 全球超过50万名患者正在接受Alnylam的RNAi治疗[10] - ONPATTRO在2022年第一季度的美国市场同比增长26%，全球增长34%[17] - GIVLAARI在2022年第一季度的全球市场同比增长43%[23] - OXLUMO在2022年第一季度的全球净产品收入为1500万美元，患者数量超过160人[24] 未来展望 - 预计2025年之前实现年均复合增长率（CAGR）超过40%[10] - 预计2024年初将公布30个月的顶线结果[46] - Alnylam计划在2022年实现可持续的非GAAP盈利能力[10] - 预计2022年研发和SG&A费用的总范围将更新[5] 新产品和新技术研发 - Alnylam的产品管线中有超过20个临床项目，10个以上处于后期阶段[10] - Vutrisiran在18个月时的mNIS+7评分改善为48.3%，而安慰剂组为3.9%[33] - Vutrisiran在Norfolk QOL-DN评分的改善为56.8%，安慰剂组为10.4%[33] 负面信息 - Vutrisiran组中，97.5%的患者报告至少发生一次不良事件（AE），而安慰剂组为97.4%[42] - Vutrisiran组中，26.2%的患者报告严重不良事件（SAE），而安慰剂组为40.3%[42] - Vutrisiran组中，2.5%的患者因AE停止治疗，而安慰剂组为14.3%[42] - Vutrisiran组中，注射部位反应发生率为4.1%[41] 财务数据 - 2022年第一季度非GAAP研发费用为1.583亿美元，同比下降2%，按固定汇率计算下降1%[55] - 2022年第一季度非GAAP销售、一般和管理费用为1.368亿美元，同比增长18%，按固定汇率计算增长20%[55] - 2022年第一季度销售、一般和管理费用的非GAAP数据为1.368亿美元，较2021年同期的1.155亿美元增长18%[62] - 更新后的2022财年非GAAP综合研发和销售、一般及管理费用指导范围为13.9亿至14.5亿美元[56]

公司战略目标 - 公司计划到2025年底按市值跻身前五大生物技术公司[91] 公司累计亏损情况 - 截至2022年3月31日，公司累计亏损56.8亿美元，预计2019年为净亏损峰值年[93] 公司产品与项目情况 - 截至2022年3月31日，公司有4种上市产品和13个临床项目，其中5个处于后期开发阶段[91] - 截至2022年4月，Leqvio已在55个以上国家获批[91] - 公司目前从3种商业化产品ONPATTRO、GIVLAARI和OXLUMO获得全球产品收入[93] - Leqvio已在超55个国家获批，多数国家等待报销，合作伙伴诺华继续在美国等市场推广[102] - 公司提交的OXLUMO治疗晚期PH1的补充NDA获FDA受理，PDUFA目标日期为2022年10月6日[103] - 截至2022年3月31日，公司三款产品获监管批准并商业推出，预计未来将继续亏损[133] 产品研发进展 - vutrisiran的FDA新药申请审查时间延长至2022年7月14日[93] - 2022年1月，vutrisiran的HELIOS - A 3期研究报告了18个月次要终点的积极完整结果和更新的安全数据[93] - vutrisiran的HELIOS - A 3期研究报告了18个月终点和安全性的积极结果，FDA将其NDA审查时间延长至2022年7月14日[103] 公司运营政策变化 - 2020年3月公司实施全球临时居家办公政策并限制非必要商务旅行[94] - 2021年10月公司正式重新开放美国办公室[96] 公司战略联盟 - 公司与Regeneron、Novartis等多家公司结成战略联盟[93] 各产品收入情况 - 2022年第一季度，ONPATTRO全球净产品收入为1.37亿美元，GIVLAARI为3530万美元，OXLUMO为1460万美元[102] - 2022年第一季度净产品收入为1.86872亿美元，较2021年同期的1.35769亿美元增长38%，即5110.3万美元[111] - 2022年第一季度净产品收入为1.86872亿美元，较2021年的1.35769亿美元增长38%，主要因ONPATTRO、GIVLAARI和OXLUMO疗法患者增加[113] - 2022年第一季度合作净收入为2594.5万美元，较2021年同期的4179.7万美元下降38%，即1585.2万美元[111] - 2022年第一季度合作净收入为2594.5万美元，较2021年的4179.7万美元下降38%，主要因与Regeneron合作收入减少[116] - 2022年第一季度特许权使用费收入为40万美元，来自合作伙伴诺华的Leqvio全球净销售额[116] 公司营收与成本费用变化 - 2022年第一季度总营收为2.13259亿美元，较2021年同期的1.77566亿美元增长20%，即3569.3万美元[109] - 2022年第一季度运营成本和费用为3.59991亿美元，较2021年同期的3.6382亿美元下降1%，即382.9万美元[109] - 2022年第一季度运营亏损为1.46732亿美元，较2021年同期的1.86254亿美元减少21%，即3952.2万美元[109] - 2022年第一季度净亏损为2.40341亿美元，较2021年同期的2.00291亿美元增长20%，即4005万美元[109] - 2022年第一季度运营成本和费用为3.59991亿美元，较2021年的3.6382亿美元下降1%[118] - 2022年第一季度商品销售成本占净产品收入的比例降至12.6%，2021年为17.0%，主要因第三方特许权使用费和无形资产摊销减少[119] - 2022年第一季度研发费用为1.69893亿美元，较2021年的1.85899亿美元下降9%，主要因临床制造活动和基于股票的薪酬费用减少[122] - 2022年第一季度销售、一般和行政费用为1.54471亿美元，较2021年的1.46859亿美元增长5%，主要因法律费用、慈善捐款和其他费用增加[125] - 2022年第一季度其他费用为9262.4万美元，较2021年的1302.1万美元增长611%，主要因有价证券的已实现和未实现损失[127] 公司未来预期 - 公司预计2022年净产品收入将增加，因继续增加商业产品新患者并将获批产品推向更多市场[113] - 公司预计2022年研发和销售、一般和行政费用将增加，以推进平台和产品线开发及产品上市[125] 公司现金流情况 - 2022年第一季度净亏损240341千美元，2021年同期为200291千美元[129] - 2022年第一季度经营活动使用的净现金为171193千美元，较2021年同期的235660千美元有所减少[129] - 2022年第一季度投资活动使用的净现金为147419千美元，2021年同期为提供71352千美元[129] - 2022年第一季度融资活动提供的净现金为34956千美元，较2021年同期的51177千美元有所减少[129] - 2022年第一季度现金、现金等价物和受限现金净减少285894千美元，2021年同期为117041千美元[129] - 2022年3月31日现金、现金等价物和受限现金期末余额为536259千美元，2021年同期为382005千美元[129] - 2022年第一季度经营活动使用的净现金减少，主要因营运资金支付现金支出减少和产品销售现金收入增加[130] - 2022年第一季度投资活动使用的净现金增加，主要因可销售债务证券购买增加[131] - 2022年第一季度融资活动提供的净现金减少，主要因股票期权行使和其他股权发行普通股净收益减少19900千美元[132]

业绩总结 - 2021年合并净产品收入为6.62亿美元，同比增长83%[9] - 2021年第四季度净产品收入为2.66亿美元，同比增长76%[80] - 2021年全年总收入为8.44亿美元，同比增长71%[80] - 2022年预计净产品收入为9亿至10亿美元，同比增长44%[81] 用户数据 - 2021年全球有超过50万名患者使用Alnylam的RNAi治疗产品[15] - ONPATTRO在美国的2021年净产品收入同比增长40%，全球增长53%[22] - GIVLAARI在美国的2021年净产品收入同比增长81%，全球增长84%[26] - OXLUMO在美国的2021年净产品收入环比增长9%，全球增长29%[30] 研发与产品表现 - Vutrisiran在基线的平均稳态血清TTR水平降低88%[37] - Vutrisiran组在mNIS+7评分中相较于基线改善48.3%，而安慰剂组仅改善3.9%[40] - Norfolk QOL-DN评分中，Vutrisiran组改善56.8%，安慰剂组改善10.4%[40] - Vutrisiran组在18个月时的mNIS+7评分均值变化为-14.76（标准误2.00），而安慰剂组为-28.09（标准误2.28）[41] - Vutrisiran组在Norfolk QOL-DN评分中均值变化为-12.9（标准误2.2），安慰剂组为-19.8（标准误2.6）[41] 财务状况 - 2021年年末现金储备为24亿美元，同比增长1.2亿美元[11] - 2021年现金及投资总额为24.36亿美元，较2020年的18.74亿美元增长30%[79] - 2021年第四季度非GAAP研发费用为2.05亿美元，同比增长34%[80] - 2021年全年非GAAP研发费用为7.08亿美元，同比增长19%[80] 未来展望 - 公司预计2022年净产品收入和合作及特许权使用费的范围将显著增长[5] - 预计2025年之前年均收入复合增长率将达到40%[15] - 预计2024年初将公布HELIOS-B研究的30个月顶线结果[54] 费用与亏损 - 2021年第四季度GAAP研发费用为229,050千美元，较2020年同期的168,469千美元增长了36%[88] - 2021年全年GAAP研发费用为792,156千美元，较2020年的654,819千美元增长了21%[88] - 2021年第四季度GAAP运营亏损为194,561千美元，较2020年同期的194,222千美元略有增加[88] - 2021年全年GAAP运营亏损为708,652千美元，较2020年的828,438千美元减少了14%[88]

财务数据和关键指标变化 - 2021年总产品收入6.62亿美元，较2020年增长83%，三款上市产品均实现显著同比增长 [30] - 2021年第四季度合作净收入约6000万美元，其中包括诺华在12月FDA批准Leqvio后支付的2500万美元里程碑款项 [30] - 2021年第四季度非GAAP研发费用较2020年同期增长34%，主要因中晚期管线费用增加 [31] - 2021年第四季度非GAAP销售、一般和行政费用较2020年同期增长17%，主要因商业和医疗事务活动投资增加及法务费用支出 [31] - 2021年非GAAP研发和销售、一般和行政费用约12亿美元，较2020年增长16% [32] - 2021年非GAAP运营亏损5.28亿美元，较2020年改善1.21亿美元 [32] - 2021年底现金、现金等价物和有价证券为24亿美元，较2020年底的19亿美元增加 [33] - 2022年预计ONPATTRO、GIVLAARI、OXLUMO和vutrisiran（假设4月获批）的合并净产品收入在9 - 10亿美元之间，中点较2021年增长44% [34] - 2022年第一季度合并产品收入预计较2021年第四季度略有下降 [34] - 2022年合作和特许权使用费净收入指导范围为1.75 - 2.25亿美元，中点较2021年增长10% [34] - 2022年非GAAP研发和销售、一般和行政费用合并指导范围为14 - 15亿美元，中点较2021年预计增长18% [35] 各条业务线数据和关键指标变化 ONPATTRO - 2021年第四季度全球净产品收入1.39亿美元，环比增长15%，同比增长53%；全年全球收入4.75亿美元 [10] - 截至12月31日，全球超2050名患者接受商业ONPATTRO治疗，患者依从性保持在90%以上 [11] - 美国市场第四季度销售额环比增长17%，主要受患者需求增加4%和库存备货影响 [11] - 国际市场第四季度业绩强劲，环比增长14%，主要受欧洲、加拿大和日本患者需求增加及净定价有利因素影响 [12] GIVLAARI - 2021年第四季度全球净产品收入4100万美元，环比增长28%，同比增长84%；全年全球收入1.28亿美元 [13] - 截至12月31日，全球超350名患者接受商业GIVLAARI治疗 [13] - 美国市场第四季度销售额环比增长35%，主要受患者需求增加8%、库存备货增加和销售扣除减少影响 [13][14] - 国际市场第四季度增长10%，主要受西欧关键市场新患者增加推动，英国获NICE积极意见，预计今年初推出 [14] OXLUMO - 2021年第四季度全球净产品收入1900万美元，环比增长29%；全年全球收入6000万美元 [14] - 截至12月31日，全球超140名患者接受商业OXLUMO治疗 [14] - 美国市场第四季度销售额环比增长9%，患者需求增加15%，但受库存备货减少影响 [15] - 国际市场第四季度增长40%，受益于既定市场患者增加、地理扩张进展和净定价有利因素 [15] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司战略目标包括TTR产品线的潜在扩张、向常见疾病领域拓展以及可持续创新引擎驱动的管线扩张 [8] - 公司有望实现Alnylam P5x25目标，成为开发和商业化变革性药物的顶级生物技术公司 [9] - 高血压治疗领域虽有通用药物，但公司认为其技术可重新思考药物管理方式，为社会带来巨大益处 [56] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2021年公司取得巨大成功，商业表现出色，RNAi治疗管线取得重大进展 [6] - 尽管疫情持续，尤其是去年11月下旬以来Omicron的影响，公司团队仍在第四季度和全年取得强劲业绩 [16] - 公司对vutrisiran的潜在获批和推出感到兴奋，认为其将为遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性多发性神经病成人患者提供重要治疗选择 [16] - 公司相信基于现有机会，有能力实现财务自给自足，并在市场中占据有利地位 [33] 其他重要信息 - 公司预计在2022年继续推进现有三款上市产品的商业化，推进ATTR产品线发展 [36] - vutrisiran预计4月14日有PDUFA日期，欧盟预计年中获批，随后在关键市场推出 [36] - patisiran的APOLLO - B 3期研究预计年中公布顶线结果 [36] - cemdisiran预计2022年初公布IgA肾病2期单药治疗结果 [36] - zilebesiran的KARDIA - 1试验预计2022年年中完成入组 [36] - ALN - HBV02预计2022年初公布2期联合治疗结果 [36] - ALN - XDH和ALN - APP预计2022年底公布顶线结果 [37] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 如何看待vutrisiran获批和标签中是否会包含KARDIA亚组数据，以及未来会议上是否会展示更多HELIOS - A心脏数据集 - 公司对vutrisiran潜在推出感到兴奋，认为其将丰富TTR产品线，而非零和游戏 [40] - HELIOS - A研究在不同时间进行，但结果与APOLLO研究一致，令人印象深刻 [40] - 探索性心脏数据令人兴奋，增加了对APOLLO - B和HELIOS - B研究的信心，但预计vutrisiran标签与APOLLO研究相似 [42] - 全年会议将公布更多HELIOS研究数据，但不确定这些数据能否为心肌病自然史提供更多见解 [43] 问题2: 2022年ONPATTRO和vutrisiran的指导假设是什么 - TTR产品线是公司未来增长的重要机会，公司相信将成为该领域领导者 [46] - ONPATTRO患者依从性超90%，vutrisiran的皮下注射方案有吸引力，预计将加速TTR产品线整体增长 [46][47] - 全球有3万名患者待治疗，vutrisiran获批后，美国市场有望加速增长，日本和德国预计第四季度推出 [48] 问题3: KARDIA - 1研究中，临床有意义的数据是什么，竞争格局的有效对比是什么 - 公司对zilebesiran治疗高血压的潜力感到兴奋，1期研究已证明其单剂量降低血压的效果 [51] - KARDIA - 1研究希望复制1期研究的血压降低结果，历史上血压降低超5毫米汞柱值得进一步开发，公司有信心做得更好 [53] - zilebesiran不仅能降低血压，还能防止血压波动，恢复生理夜间血压下降，且给药频率低，具有依从性优势 [54][55] - 高血压治疗领域药物通用化程度高，但公司技术可重新思考药物管理方式，为社会带来巨大益处 [56] 问题4: 如何看待APOLLO - B试验设计和效力，以及对BridgeBio结果的看法 - 公司在TTR领域执行研究的记录良好，有信心设计高质量研究 [60] - BridgeBio数据不完整，其6分钟步行距离结果与其他参数不一致，可能受交易效应、背景偏差等因素影响 [61][62] - 公司在该领域工作超十年，设计过多项3期研究，数据可重复，对APOLLO - B研究的设计和效力有信心 [63] 问题5: patisiran和vutrisiran潜在获批和推出的增长速度是否相同 - ONPATTRO自2018年推出以来表现稳定，vutrisiran的皮下注射方案有吸引力，有望扩大多发性神经病市场 [66] - ONPATTRO业务将继续增长，vutrisiran上市后，其产品特点将吸引学术中心和社区中心的医生，尤其在欧洲，有望加速增长 [67][68] 问题6: 净产品指导中，海外增长和地理扩张驱动的增长与美国核心国家市场深度渗透的假设分别是什么 - ONPATTRO上市三年，海外地理扩张机会减少，预计全球患者需求增加，美国和海外市场渗透率将继续提高 [72][73] - GIVLAARI处于推出早期，预计继续地理扩张，如英国NICE获批 [72] - OXLUMO 2021年首次全年上市，在欧洲受益于卓越中心，预计继续地理扩张和渗透 [73] - 公司未提供具体地理细节，但产品海外上市时间越长，越注重寻找新患者，ATTR产品线仍有转换机会，OXLUMO将从地理扩张中受益最大 [74] 问题7: 今年组织靶点在肝脏外的两项数据读出情况如何，能否建立概念验证，临床关注重点是什么 - 公司对将RNAi平台扩展到肝脏外的机会感到兴奋，ALN - APP用于阿尔茨海默病，HSD针对NASH患者群体 [77] - ALN - HSD除安全外，关键读出指标包括HSD敲低证据、转氨酶变化和NASH组织学参数变化 [78][79] - ALN - APP首先关注安全，其次是组织靶点参与，即APP降解片段变化 [80] 问题8: APOLLO - B研究中，美国和海外患者的比例是多少，与BridgeBio研究的站点是否重叠 - 公司药物在hATTR - PN研究中不受地理因素影响，预计APOLLO - B和HELIOS - B研究结果一致 [84][85] - 公司不讨论站点重叠细节，认为TTR靶向方法是解决疾病的最有效方式，先前数据一致性支持这一观点 [85] 问题9: 如果两个研究有重叠站点，是否能获得6分钟步行测试中训练效应和偏差问题的第一手见解，是否能缓解这些问题 - 公司研究未发现此类问题，公司在研究设计、执行和管理方面经验丰富，采取了复杂的方法确保研究质量 [87][88] - BridgeBio首次进行3期研究，需自行说明采取的措施 [88]