行业背景与核心问题 - 世界卫生组织（WHO）列出的最棘手、最常见的多重耐药菌（ESKAPE）名单中，耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）位居首位[2] - 碳青霉烯类抗生素是治疗失败时的“最后一道防线”，但极易受到抗生素耐药性影响[2] - 抗菌肽因其广谱活性、快速杀菌机制及诱导耐药性可能性较小，成为传统抗生素有前景的替代品[2] 研究突破与核心方法 - 山东大学研究团队于2025年10月3日在《Nature Microbiology》发表研究，提出了一种生成式人工智能方法用于发现针对多重耐药菌的新型抗菌肽[3][10] - 研究开发了一个预训练的蛋白质大语言模型——ProteoGPT，用于挖掘和生成新型抗菌肽[4] - 该模型通过迁移学习被赋予特定领域知识，能够对数亿种多肽序列进行快速筛选，确保强抗菌活性并最小化细胞毒性风险[7] - 该方法利用数据挖掘和文本生成策略，实现高效且安全的抗菌肽高通量发现[10] 技术原理与模型优势 - 通用大语言模型在处理科学数据（如蛋白质）时存在不足，针对科学领域定制的模型应运而生[6] - ProteoGPT被进一步开发成多个专业化子模型，构建了一个顺序流程，在统一框架内实现抗菌肽的高通量挖掘和生成[7] 实验验证与效果 - 在体外实验中，无论是挖掘筛选还是生成的抗菌肽，对从重症监护病房分离出的CRAB和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）均表现出较低的耐药性发展易感性[8] - 在小鼠大腿感染的体内动物模型中，这些抗菌肽显示出与临床使用抗生素相当甚至更优的治疗效果[8] - 这些抗菌肽不会造成器官损伤和破坏肠道微生物群，其作用机制包括破坏细胞质膜和膜去极化[8]