行业背景与未满足的临床需求 - 细菌性肺炎是全球重大的健康负担，具有高发病率和高死亡率，尤其在免疫缺陷或有既往健康问题的人群中[1] - 目前一线治疗依赖经验性使用抗生素，但其临床疗效正逐渐受到多重耐药细菌日益增多的影响，这类细菌如今在超过25%的肺炎病例中出现，并与死亡率上升密切相关[1] - 细菌清除功能缺陷导致的过度炎症循环会加速疾病进程，因此迫切需要能同时根除多重耐药菌并减轻炎症引起的肺部损伤的创新治疗策略[1] 创新技术平台与作用机制 - 该研究使用抗炎脂质纳米颗粒将抗菌肽以肽抗体mRNA的形式递送至肺部，以治疗多重耐药菌感染引起的细菌性肺炎[3] - 抗菌肽是先天免疫的重要组成部分，具有广谱活性、对多重耐药菌有效及低耐药性等优点，但其应用受到递送效率和治疗效果两方面的挑战[4] - 研究团队将抗菌肽转化为融合抗体可结晶片段的“肽抗体”，该设计可在感染部位被宿主免疫细胞分泌的蛋白酶特异性切割，释放具有杀菌活性的抗菌肽片段，同时通过其Fc结构域激活巨噬细胞等免疫细胞，增强其对病原体的吞噬清除能力，从而在分子层面协同发挥抗菌与免疫调节双重作用[4] 临床前研究结果与优势 - 研究团队利用抗炎脂质纳米颗粒——三硫键脂质纳米颗粒递送“肽抗体”的mRNA，以提升其对肺部细菌感染的治疗效果[6] - 在多重耐药性肺炎模型中，单次气管内给药TS41S LNP-PB9 mRNA，能有效缓解感染引起的体重下降，显著提高小鼠的生存率，有效清除了肺部病原体，其治疗效果优于美国FDA批准的抗生素环丙沙星[6] - 重复给药实验未观察到明显的肝肾毒性或免疫应激反应，显示出良好的安全性[6] - 该平台在人源肺组织中也实现了高效的mRNA递送，并能够协同人源巨噬细胞增强抗菌能力[6]

行业背景与核心问题 - 世界卫生组织（WHO）列出的最棘手、最常见的多重耐药菌（ESKAPE）名单中，耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）位居首位[2] - 碳青霉烯类抗生素是治疗失败时的“最后一道防线”，但极易受到抗生素耐药性影响[2] - 抗菌肽因其广谱活性、快速杀菌机制及诱导耐药性可能性较小，成为传统抗生素有前景的替代品[2] 研究突破与核心方法 - 山东大学研究团队于2025年10月3日在《Nature Microbiology》发表研究，提出了一种生成式人工智能方法用于发现针对多重耐药菌的新型抗菌肽[3][10] - 研究开发了一个预训练的蛋白质大语言模型——ProteoGPT，用于挖掘和生成新型抗菌肽[4] - 该模型通过迁移学习被赋予特定领域知识，能够对数亿种多肽序列进行快速筛选，确保强抗菌活性并最小化细胞毒性风险[7] - 该方法利用数据挖掘和文本生成策略，实现高效且安全的抗菌肽高通量发现[10] 技术原理与模型优势 - 通用大语言模型在处理科学数据（如蛋白质）时存在不足，针对科学领域定制的模型应运而生[6] - ProteoGPT被进一步开发成多个专业化子模型，构建了一个顺序流程，在统一框架内实现抗菌肽的高通量挖掘和生成[7] 实验验证与效果 - 在体外实验中，无论是挖掘筛选还是生成的抗菌肽，对从重症监护病房分离出的CRAB和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）均表现出较低的耐药性发展易感性[8] - 在小鼠大腿感染的体内动物模型中，这些抗菌肽显示出与临床使用抗生素相当甚至更优的治疗效果[8] - 这些抗菌肽不会造成器官损伤和破坏肠道微生物群，其作用机制包括破坏细胞质膜和膜去极化[8]