学术生涯与研究目标 - 学术研究早期目标为取得能进入教科书的成果，重点关注糖酵解相关的葡萄糖转运蛋白以及电信号产生与传导相关的钠离子通道[2] - 将葡萄糖转运蛋白和钠离子通道戏称为“糖”和“盐”，并透露最初感兴趣的课题是与脂肪相关的SREBP蛋白，但因技术限制进展缓慢[3] 技术挑战与突破 - 在X-射线晶体衍射技术主导年代，膜蛋白是极具挑战性的靶点，转运蛋白存在多种构象，需逐一破解结构才能进行基于结构的药物研发[3] - 钠离子通道结构解析面临巨大困难，其α亚基有9种亚型，其中与痛觉相关的Nav1.7因全球约三分之一成年人受疼痛困扰而成为制药企业关注的新药靶点[5] - 冷冻电镜技术革命是关键突破，分辨率从10埃提升至1埃（0.1纳米），使团队得以解析钠离子通道和钙离子通道的大部分构象[6][8] 新科研范式：观察启发 - 科研范式正从“问题导向”转变为“观察启发”，利用高分辨率冷冻电镜直接观察未知世界，例如从清华荷塘水样中发现大量独特纤维结构[11][12][14] - 在荷塘样本中发现由糖支撑的全新结构，被称为“生命暗物质”，并发现仅由糖构成的纤维，这些结构可能用于碳中和、新材料或信息存储[14] - 团队开发名为Ahaha的算法，用于测定糖纤维的绝对手性，并努力将电镜发展为高通量技术，从两周解析一个结构提升至一天解析十几个结构[16][18] AI在科研中的角色 - 认为AI是赋能工具而非威胁，强调“AI是为我所用的”，团队已开发能自动搭建糖结构的AI模型[20][21] - AI赋能科学加速发现，同时生物学可能赋能AI，例如参考高度节能的大脑结构来改进未来AI硬件[21] - 冷冻电镜“酷寻”产生海量数据，通过在线公开数据与训练AI模型进行解读[19]

技术平台与策略 - 颜宁团队提出名为CryoSeek的新策略，将冷冻电镜作为观察工具，结合人工智能辅助的自动建模和生物信息学分析，以发现自然界中完全未知的新型生物实体[3] - CryoSeek策略利用冷冻电镜从任何可获取的来源发现新的生物实体，并辅以人工智能辅助的数据处理和生物信息学分析[6] - 该策略与Ahaha算法形成完美互补，共同构成一个从发现生物实体到解析其高精度原子结构的完整研究路线[16] 科学发现与应用 - 使用CryoSeek策略对清华荷塘的滤过水样进行分析，发现了5种新型糖纤维的高分辨率结构，分辨率达3.0-3.5 Å，足以看清原子级别细节[8] - 这些糖纤维结构展示了从完全由蛋白质构成到完全由糖类构成的连续性结构多样性，揭示了糖类在生物大分子组装中前所未有的核心作用[8][9] - 研究发现糖介导的相互作用是不同纤维组装的关键力量，表明糖类本身具备形成复杂、有序的高阶结构的能力，颠覆了传统上认为蛋白质是生物结构主要构建者的观念[11] - 该发现提供了糖蛋白纤维从"蛋白质为主"到"纯糖"的连续结构谱系，为糖生物学开辟了新的研究方向[4][11] 算法工具与突破 - 团队开发了名为Ahaha的简单高效算法，专门用于在冷冻电镜中测定糖纤维的绝对手性，并已成功应用于天然样品的原子模型构建[12][14] - Ahaha算法已部署为一项在线网络服务，方便全球科学家使用，突破了天然糖复合物结构解析的瓶颈[12][16] - 该算法解决了糖科学领域难以获取高分辨率三维结构及测定绝对手性的根本性挑战，是专为糖样本设计的解决方案[12][14]