研究背景与核心挑战 - 免疫原性细胞死亡是一种有前景的激发抗肿瘤免疫反应的方法[1] - 其立体定向诱导以及肿瘤特异性免疫反应的时空同步激活是两大关键挑战[1] 研究成果发布 - 2025年11月19日，中国药科大学尹骏、高向东、童玥等人在《Science Translational Medicine》上发表了一项研究[1] - 研究题为“A modular metalloprotein in situ vaccine for cancer immunotherapy in mouse models of breast cancer”[1] - 研究开发了一种模块化金属蛋白原位疫苗，用于乳腺癌的癌症免疫治疗[1] 技术平台与设计原理 - 研究团队报道了一种蛋白酶激活的聚多肽修饰的原位肿瘤疫苗的模块化金属蛋白平台[2] - 利用铁蛋白作为疫苗框架，其外表面融合了最佳线粒体破坏肽，内腔装载锰离子[2] - 开发了蛋白酶激活的PSTAG修饰的前药策略，以规避铁蛋白相关的肝脏截留和药物泄漏等问题[2] 临床前验证与效果 - 在患者肿瘤裂解液中验证了前药的激活能力[2] - 在皮下及原位肿瘤移植小鼠模型中，该疫苗可有效将线粒体破坏肽与锰离子共递送至肿瘤[2] - 通过免疫原性细胞死亡与cGAS-STING通路激活的协同效应，引发强效抗肿瘤免疫反应[2] - 与抗PD-L1单抗联用，实现了对已建立肿瘤的根除[2] 应用潜力与前景 - 结果强调了该疫苗作为创新性原位疫苗纳米平台在建立抗肿瘤免疫应答中的应用潜力[2] - 该模块化金属蛋白疫苗凭借其简单制备和安全性特征，具备临床转化前景[2]

程序性坏死机制研究 - 程序性坏死是一种促炎性、裂解性细胞死亡方式，由MLKL蛋白执行，RIPK3会使MLKL发生磷酸化并转移到质膜导致膜破裂[2] - 研究发现MLKL在诱导程序性坏死时通过释放线粒体DNA(mtDNA)激活cGAS-STING通路，导致干扰素β(Ifnb)表达上调，这一过程独立于细胞膜破裂[3][7] - 磷酸化的MLKL(pMLKL)会转移到线粒体并诱导微管依赖的线粒体DNA释放[7] 炎症性肠病治疗发现 - 在程序性坏死介导的炎症性肠病(IBD)小鼠模型中，STING抑制剂能加速肠道炎症消退[3][10] - 干扰cGAS-STING通路可减轻炎症并促进肠道恢复[7] - mtDNA-STING信号轴驱动程序性坏死相关的肠道炎症[8] 研究核心发现 - 程序性坏死过程中pMLKL会引发线粒体DNA(mtDNA)的释放[8] - 程序性坏死诱导mtDNA-cGAS-STING依赖的干扰素β(Ifnb)表达[8] - 微管的完整性对于mtDNA释放至细胞质是必需的[8] 研究意义 - 研究深化了对程序性坏死的理解[3][10] - 对IBD治疗具有积极意义[3][10] - 揭示了MLKL通过两种方式引发炎症：释放DAMP信号和导致线粒体DNA泄漏[7]

细胞衰老与线粒体DNA释放机制 - 细胞衰老是一种稳定的生长停滞状态，其特征包括抗凋亡能力和衰老相关分泌表型(SASP)，与年龄相关疾病和癌症发展密切相关[1] - 致癌压力、肿瘤抑制基因缺失、代谢改变及抗癌干预均可诱导正常细胞和癌细胞发生衰老，伴随线粒体功能/形态特异性变化[1] - 衰老细胞会主动将线粒体DNA(mtDNA)释放到细胞外环境，该过程由电压依赖性阴离子通道(VDAC)介导[5][6] 线粒体DNA的免疫调控作用 - 释放的mtDNA被封装在细胞外囊泡中，选择性转移至肿瘤微环境中的多形核髓源性抑制细胞(PMN-MDSC)[5] - 细胞外mtDNA通过激活PMN-MDSC中的cGAS-STING-NF-κB通路增强免疫抑制活性，其中STING-PERK通路进一步强化NF-κB信号传导[5][10] - 该机制在组织损伤、炎症性疾病和癌症期间普遍存在，通过TLR9/cGAS/NLRP3等模式识别受体引发炎症反应[2] 癌症治疗应用价值 - 药理学抑制VDAC可降低细胞外mtDNA水平，逆转PMN-MDSC驱动的免疫抑制[6] - 在前列腺癌小鼠模型中，阻断mtDNA释放显著提高化疗效果[6][9] - 该发现为通过靶向线粒体DNA释放来重编程免疫抑制性肿瘤微环境提供了新治疗策略[10]