Parnassus Investments, an investment management company, released the “Parnassus Mid Cap Growth Fund” second quarter 2025 investor letter. A copy of the letter can be downloaded here. The Fund (Investor Shares) returned 13.29% (net of fees) in the quarter, compared to the Russell Midcap Growth Index’s 18.20% return. Stock selection in the Industrials and Information Technology sectors negatively impacted the performance, while holdings in the Financials sector contributed. In addition, please check the fund ...

Sanofi’s SAR446268 earns US fast track designation for the treatment of non-congenital myotonic dystrophy type 1 Designation earned for one-time AAV gene therapy SAR446268, designed to silence DMPK expressionMyotonic dystrophy type 1 (DM1) is a rare, genetic disorder that causes progressive muscle weakness and wasting, with no currently approved medicines Paris, September 23, 2025. The US Food and Drug Administration (FDA) has granted fast track designation to SAR446268, Sanofi's one-time AAV gene therapy f ...

Healthcare payment concept with stethoscope and big money US dollar.gettyMost Wall Street “suits” are allergic to dividend cuts. These spreadsheet jockeys sooooo lack imagination. They prefer linear trends—up and to the right.Dividend growers model nicely. Payout “resets” (cuts!) do not. So, there is often a knee-jerk reaction from analysts to sell every divvie slash they see.Same goes for most individual income investors. These vanilla beans sold BlackRock Health Sciences Term Trust (BMEZ) late last week w ...

PresentationAll right. Good afternoon, everyone, and thanks for joining us at the Morgan Stanley Global Healthcare Conference. I'm Michael Ulz, one of the biotech analysts here, and it's my pleasure to introduce Jeff Poulton, CFO of Alnylam Pharmaceuticals. Before we get started, I just need to read a quick disclosure. For important disclosures, please see the Morgan Stanley research disclosure website at www.morganstanley.com/researchdisclosures. And if you have any questions, please reach out to your Morg ...

公司业务与定位 - 公司基于诺贝尔奖获奖科学RNA干扰技术开发新型药物类别[2] - 公司发展历程约25年 前15年重点解决药物递送技术问题[2] - 目前拥有6款上市产品 全部由公司实验室发现[2] - 其中4款产品由公司自主营销 另外2款通过合作伙伴销售[2] - 临床管线包含20多种药物[2] 技术平台 - 核心技术为RNA干扰(RNAi)技术 基于诺贝尔奖获奖科学[2] - 关键技术突破在于解决药物递送问题 实现靶向身体特定部位和细胞[2] - 技术平台成功推动6款产品上市[2]

Alnylam Pharmaceuticals 电话会议纪要分析 公司概况 * Alnylam Pharmaceuticals是一家基于RNA干扰（RNAi）技术开发新药的生物技术公司 该技术曾获诺贝尔奖[2] * 公司拥有6款已上市产品 其中4款由公司自行销售 另外2款通过合作伙伴销售[2] * 公司拥有超过20种处于临床阶段的在研药物 均使用相同的底层RNAi技术平台[2] * 公司正处于从亏损向盈利转型的关键阶段[3] 财务与资本运作 * 公司近期完成了一笔5.75亿美元的可转换票据发行 用于再融资[6] * 新票据条款优厚：0%票息 转换溢价高达40% 并设有顶价认购权(cap call)保护 将未来三年内的稀释起点提高至每股800美元以上[8][9] * 此次再融资旨在赎回2022年发行的部分原始票据 这些票据因股价突破424美元的顶价保护而变得昂贵[6][7] * 公司预计在未来三年内还清这些票据 并可能因盈利状况改善而退出可转换债券市场[9] 核心产品AMVUTTRA (TTR franchise) 商业表现 * 公司旗舰产品AMVUTTRA于2025年3月底在美国获批扩展适应症 用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）[13] * 第二季度（Q2）为美国市场的初始上市季度 表现远超预期：TTR业务总收入环比（Q1 to Q2）增长约1.7亿美元[14] * 其中 公司 attribut 1.5亿美元增长来自CM新适应症 2千万美元来自原有的多发性神经病（PN）业务增长[15] * 基于Q2的强劲表现 公司将全年总收入指引大幅上调了5.75亿美元 其中TTR业务贡献了超过5.5亿美元的增长[16] * 截至Q2 美国已有约1,400名商业付费CM患者开始接受治疗 且均非临床试验中的患者[15] 市场准入与定价策略 * 市场准入解锁速度快于预期：原计划在年底前完成约170个医疗系统的进药 但在第二季度已基本完成[14] * 产品定价维持不变（与PN适应症价格相同） 虽高于市场同类产品 但基于以下原因被接受：[33] * HELIOS-B研究的强劲数据支持其疗效优势[33] * 公司与支付方签订了基于价值的协议（value-based agreements） 承诺患者将持续用药并获益[33] * 该病属于罕见病（孤儿药 designation）且是进展性致命疾病 支付方通常不愿强制患者使用特定产品[34] * 患者自付费用低：约70%的患者自付额为0 其余30%患者的年自付费用中位数约为3,500美元（还可获得第三方支持）[35] * 在支付方政策方面 大多数Medicare Advantage和商业保险计划已将其列为一线用药 无阶梯治疗（step edit）要求 尽管商业保险中存在少数例外[35] * 公司预计总净折扣（gross-to-net）将逐年缓慢增加 意味着净价格将逐渐下降 2024年全年基础上预计今年将增加中个位数百分比[37][38] 竞争格局与市场动态 * 早期治疗模式：上市初期以二线治疗为主（患者从tafamidis转换而来） 但随着季度推进 一线治疗业务不断增长 到季度末已趋于平衡[19] * 对于二线治疗 当患者使用tafamidis效果不佳时 绝大多数会选择转换至作用机制不同（orthogonal mechanism）的AMVUTTRA 而非另一种稳定剂[20] * 公司认为长期增长将来自一线治疗机会 因为目前ATTR-CM市场的诊断和治疗率仅约20%[20] * 关于联合用药：HELIOS-B研究中有40%的患者基线时使用tafamidis 数据显示联合用药倾向于AMVUTTRA组 但未达到统计学显著性[22][30] * 目前广泛联合用药仍面临支付方政策限制 预计待tafamidis（原研药为Vyndaqel）在2028年底专利到期后 联合用药机会将会增加[31] 国际扩张计划 * 日本和德国计划在今年下半年上市[41] * 其他主要欧洲市场的准入和报销流程预计将在2026年取得更大进展[17][41] * 国际市场的定价预计将低于美国 这可能会对现有的PN国际业务造成短期阻力 但销量增长足以弥补 长期来看国际业务仍是重要贡献者（历史上PN业务40%-50%来自美国以外市场）[42][43] 研发管线进展 * **Mivelsiran (Zilebesiran, 第三代TTR产品)**: * 相比AMVUTTRA（85% knockdown） 能实现更深（95%）且更一致的基因敲低 预期能带来更好疗效[45] * 给药频率更低：每六个月一次（AMVUTTRA为每季度一次）[45] * 商业优势：无需向赛诺菲支付AMVUTTRA高达15%-30%的销售分成 利润率更高；知识产权保护期至2040年代（AMVUTTRA至2036年）[46] * 针对CM的III期关键性研究（结局研究）已启动 计划入组1,200名患者 预计2030年上市[46] * 针对PN的研究计划在今年底前启动 预计上市时间比CM适应症快几年[47] * **Zilebesiran (高血压适应症)**: * 近期公布了II期CARDIA3研究数据：与2-4种背景药物联用 实现了具有临床意义的血压降低（5 mmHg） 在使用利尿剂的患者中效果更佳（7-9 mmHg）[53] * 计划推进至III期结局研究 采用300mg每六个月一次的剂量 计划入组11,000名患者 以证明其不仅能降低血压 还能通过提供持续稳定的血压控制（tonic control）来降低风险[54][55] * 预计上市时间点 around the end of the decade（约2030年）[57] 其他战略考量 * **中国战略**：公司目前在中国没有商业或研发投资 但正密切关注中国快速的生物技术创新 并探索如何更紧密地参与[62] * **人工智能（AI）应用**： * 用于提高某些流程的效率[63] * 在商业方面 用于指导销售团队的工作和患者寻找[63][64] * 在研发方面 用于挖掘遗传数据库以寻找靶点[63] * **监管与政策环境**： * 与FDA的互动未观察到变化[65] * 正在密切关注“最惠国待遇”（MFN）模型的进展 尚未收到相关信件 如果其孤儿药身份能获得豁免将是利好[65][67] * 由于大部分生产和知识产权位于美国 关税对公司业务风险不大[66] * **未来催化剂**： * 最主要的催化剂是AMVUTTRA的商业表现[69] * 随着市场对其收入轨迹信心增强 注意力将转向研发管线 包括mivelsiran zilebesiran以及中枢神经系统（CNS）项目（如亨廷顿病项目）的概念验证数据[69][70]

核心观点 - 对冲基金认为Arrowhead Pharmaceuticals是未来3个月最佳买入股票之一[1] - H C Wainwright分析师维持买入评级 目标价80美元[1] - 公司与诺华达成重大合作协议 获得2亿美元首付款和潜在20亿美元里程碑付款[2] - RNA干扰技术平台获得验证 专注于治疗中枢神经系统疾病[2][3] 业务进展 - 与诺华合作获得重要资金支持 且未造成股权稀释[2] - Plozasiran药物显示积极进展 针对严重高甘油三酯血症[3] - 季度给药方案具有差异化优势 可能提升患者和医生接受度[3] 技术平台 - 公司开发通过RNA干扰技术沉默致病基因的药物[3] - 治疗领域涵盖难以治愈的疾病[3]

**公司概况与业务支柱** * Alnylam Pharmaceuticals是一家成立于2002年的生物技术公司，基于诺贝尔奖获奖科学，已成为RNA干扰（RNAi）领域的全球领导者，并拥有六款已获批药物[4] * 公司确立了驱动长期增长和创造价值的三大支柱：在转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）领域的领导地位、通过创新的增长以及卓越的商业表现[5][6] **Amvutra (vutrisiran) 的商业表现与市场动态** * Amvutra在报告季度实现了4.92亿美元的收入，超出市场共识34%[8] * 其上市表现超预期，关键指标是优先医疗系统的准入设置速度快于预期，原预计需要2025年大部分时间完成，但在第一季度（上市约5-6周后）已有50%的优先账户将Amvutra列入药品目录，到第二季度财报时市场已基本设置完成[9][10][11][12] * 全球估计有超过30万名ATTR心肌病患者，其中约80%未被确诊，美国患者数约占一半，约15万人，绝大多数患者未接受治疗[13][14] * 患者群体主要分为三类：每年新增的初治患者（美国约1万/年，全球约1.8万/年）、使用稳定剂但病情仍在进展的患者（全球约4.5万，美国约占一半，其中30-50%会进展），以及大量未被诊断的患者[15][16][19] * 在竞争格局中，Amvutra是首个且唯一获批用于遗传性ATTR多发性神经病和ATTR心肌病两种适应症的RNAi沉默剂，其HELIOS-B研究数据显示了对全因死亡率的显著影响，并提供每年四次皮下给药的便利性[21][22][23] * 对于使用稳定剂后病情进展的患者，Amvutra被视为一个明显的替代选择；目前治疗模式以单药治疗为主，但在2028年他法米定（tafamidis）专利失效后，联合治疗可能增多[19][20] * 面对未来的潜在竞争对手（如另一种沉默剂Plonterson或基因编辑疗法），公司相信其强大的数据包和先发优势能确立Amvutra的一线治疗地位，并正推进下一代药物Zilebesiran（每年给药两次）以保持竞争力[24][28][29] **国际扩张与政策风险** * 公司已获得欧洲、巴西和日本的监管批准，但国际上市主要是一个2026年的故事，因为大多数国家需要在监管批准后进行定价和报销谈判，这个过程可能很漫长[30] * 对于美国的“最惠国”（MFN）政策，公司认为存在巨大不确定性，难以预测其影响，但会继续推进国际上市计划并根据最新信息保留决策自由度[31][32][33] **研发管线进展** * **Zilebesiran (高血压项目)**：针对高血压的巨大未满足需求（约80%接受治疗的患者未达到血压目标），该药物旨在通过每年两次给药实现血压的强效、持久控制[35][36][37] * 从合作伙伴诺华（Novartis）的inclisiran（针对血脂异常）的早期商业化经验中学习到，对于高血压这样普遍的适应症，带着结局数据上市至关重要，因此计划在今年启动心血管结局试验[40] * 其II期CARDIA-3研究的结果将在几周后的ESC大会上公布，该结果将确认III期试验的剂量并为结局试验的设计提供信息[41][42] * **CNS项目 (Cerebral Amyloid Angiopathy - CAA)**：Melvasiran靶向淀粉样前体蛋白（APP），用于治疗脑淀粉样血管病（CAA），这是脑内出血或中风的主要原因之一，目前尚无获批疗法，患者再次出血的风险极高[44][45] * 正在进行的I期CAPRICORN试验针对散发性患者和遗传性荷兰型CAA患者[46] * 针对阿尔茨海默病（同样靶向APP）的项目，计划在年底前启动II期试验[49] * **代谢性疾病项目**： * MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）项目已授权给Regeneron，公司不予置评[52] * 在2型糖尿病方面，有一个针对GRB14（一种新型胰岛素增敏剂）的持续项目，旨在避免其他增敏剂相关的体重增加[53] * 在肥胖症方面，计划在年底前启动针对ARC1（一种脂肪组织靶点）的研究，旨在不仅关注减重数量，更关注减重质量（保留瘦体重），以期在现有肠促胰岛素疗法基础上进行改进和补充[53] **公司战略与未来展望** * 公司主要专注于内部研发和管线的增长，虽然会持续关注外部机会，但重点在于内部建设[54][55]

财务数据和关键指标变化 - 2025年第二季度净收入为3.704亿美元，合每股2.75美元，而2024年同期净亏损1.253亿美元，合每股1.02美元 [49] - 2025年第二季度收入为5.427亿美元，2024年同期无收入，该收入与和Sarepta的许可和合作协议有关 [49] - 2025年第二季度总运营费用为1.615亿美元，2024年同期为1.262亿美元，主要因临床候选药物管线增加和进入后期开发阶段导致候选成本增加 [53] - 2025年第二季度经营活动提供的净现金为4.601亿美元，2024年同期经营活动使用的净现金为9240万美元，增长源于Sarepta协议的现金收入 [53] - 截至2025年3月31日，现金和投资总计11亿美元，普通股流通股数为1.381亿股 [54] 各条业务线数据和关键指标变化 心血管代谢业务线 - Flodasiran在多项临床研究中显示出降低甘油三酯的作用，计划今年在获得监管审查和批准后推出，用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS），PDUFA日期为2025年11月18日，已向EMA提交营销授权申请 [10] - 在FCS患者中，Flodasiran使甘油三酯降低约80%，约75%和50%的患者甘油三酯分别降至880和500毫克/分升以下，且在10个月的主要终点时，所有接受治疗的患者甘油三酯均降低 [11] - JASTA - 3、JASTA - 4和MIRROR III等三期研究旨在支持补充新药申请（sNDA），以治疗更广泛的严重高甘油三酯血症（SHTG）患者群体，预计今年夏天完成入组 [12] - 正在启动CHEST - 5结果研究，以评估Flodasiran在高风险SHTG患者中降低急性胰腺炎风险的作用 [13] - Zodasiran计划很快开始一项为期一年的针对纯合子家族性高胆固醇血症（HOFH）的三期研究，在一期和二期研究中显示出降低LDL - C的潜力，只需每季度给药一次 [18] 肥胖业务线 - ARO INHBE于2024年12月开始在肥胖患者中给药，单剂量递增（SAD）队列给药已完成，多剂量单药治疗队列和与tirzepatide联合治疗队列正在积极入组，预计2025年底有初步数据 [45] - ARO ALK7预计很快开始在肥胖患者中给药，研究设计与ARO INHBE类似，预计在ARO INHBE有结果后不久也会有初步数据 [46] CNS业务线 - CNS B2B平台取得进展，预计今年晚些时候将ARO MAPT用于治疗阿尔茨海默病的候选药物带入临床，年底将ARO HTT（授权给Sarepta用于治疗亨廷顿病）带入临床，2026年上半年将ARO SNCA（用于治疗帕金森病）带入临床 [17] 其他业务线 - ARO C3在IgA肾病（IGAN）患者中实现了替代途径补体活性和蛋白尿的深度和持续降低，最大平均C3降低89%，替代途径溶血活性降低85%，蛋白尿平均降低41%，最大个体降低89%，预计每三个月或更少频率皮下给药 [47] 各个市场数据和关键指标变化 - 公司认为美国约有300 - 400万人患有严重高甘油三酯血症（SHTG），计划针对其中家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）患者群体推出Flodasiran [10] - FCS在美国的患病率为每百万人中有1 - 13人，患者数量从数百人到个位数的数千人不等，具体取决于是否考虑基因确诊或临床诊断的FCS [117] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司计划今年推出Flodasiran，实现从研发阶段向商业阶段的过渡，未来几年预计有多个独立和合作产品推出 [8] - 公司认为自身技术平台是该领域最广泛和最好的，有机会从核心商业重点之外的业务发展中获得额外资金流入 [56] - 在心血管代谢领域，Zodasiran在LDL市场竞争激烈，但公司认为其在HOFH患者中有重要贡献，且营销效率较高 [34] - 在肥胖领域，公司的ARO INHBE和ARO ALK7项目针对新的生物途径，有望填补GLP - 1/GIP当前标准治疗的空白 [16] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为当前生物技术市场疲软，资本市场不确定，但自身具备稳定性和价值增长潜力，其价值主张体现在多个层面，包括Flodasiran、肥胖和CNS候选药物以及其他三期药物 [9] - 公司在RNAi干扰领域取得了进展，使该技术更具可扩展性、可靠性、有效性和耐受性，能够将RNAi递送至多种细胞类型 [24] - 公司希望Flodasiran成为首个获批的商业化药物，用于治疗FCS患者，预计SHTG三期研究在2026年夏天完成，之后向FDA提交申请 [37] 其他重要信息 - 公司即将退休的首席财务官Ken Myskowski回顾了财务状况，新的首席财务官Dan Appel将加入公司 [4][5] - 公司的医学事务团队和公共患者团队积极开展教育和宣传活动，提高对FCS疾病和公司药物的认识 [32] - 公司的商业销售团队正在组建，预计在夏末前完成招聘和培训，为产品上市做准备 [38] 问答环节所有提问和回答 问题1: 对于ARO INHBE和ARO ALK7，公司如何设定单药治疗和联合治疗的初始数据预期？ - 公司未给出具体指导，动物数据显示单药和与tirzepatide联合治疗都有良好的体重减轻效果，公司希望看到内脏脂肪减少和瘦肌肉质量保留，且不是通过热量限制实现的 [59][60] 问题2: 在FDA审查Flodasiran时，公司如何看待胰腺炎数据的稳健性以及标签差异？ - 公司尚未与FDA进行标签谈判，无法预测标签情况，公司的研究采用了更保守的方法，关注确诊的胰腺炎病例，与Ionis的研究有所不同，最终由FDA决定 [66][67] - 公司认为关键是降低甘油三酯水平，在三期研究中，约75%的患者甘油三酯降至880以下，约50%降至500以下 [70] 问题3: 对于Flodasiran在SHTG患者中的急性胰腺炎基线率和效果大小，以及Zodasiran是否会扩展到HOFH以外的患者群体有何预期？ - 公司预计Zodasiran不会扩展到HOFH以外的患者群体，因为进入杂合子家族性高胆固醇血症（HEFH）市场需要进行大规模、昂贵的项目，不划算 [75] - 对于Flodasiran在SHTG患者中的情况，预计会复制二期研究结果，二期研究中SHTG患者的平均甘油三酯约为850 - 900，安慰剂调整后的变化为降低53% [76][77] - 胰腺炎研究的基线甘油三酯预计接近FCS患者的Palisade研究基线，可能在2000左右 [80] 问题4: 公司如何看待ARO C3和ARO CFB在补体介导疾病中的潜在定位，是否考虑合作？ - 公司对讨论ARO C3和ARO CFB的合作持开放态度，如果能找到合适的合作方和经济模式，将更有益 [85][86] - ARO C3在IGAN患者中显示出良好的数据，ARO CFB也适用于肾脏疾病和血液学补体介导的适应症，在降低蛋白尿方面与其他补体介导药物相比具有竞争力 [87][88] 问题5: 公司如何推进ARO INHBE和ARO ALK7的临床开发，是否有兴趣或能力同时推进两者，还是会根据初始数据选择其一？ - 公司计划将两者推进到一期，然后根据安全性、药代动力学和疗效数据选择其一继续推进，也有可能进行合作 [92] - 公司认为未来还会有更多肥胖资产进入临床 [93] 问题6: 请介绍SHAPTA - 5研究的设计、入组患者情况和样本量要求，以及公司对Flodasiran在海外商业化的计划？ - SHAPTA - 5研究是首个以证明胰腺炎获益为主要终点的试验，将统计事件数量，达到一定数量后进行分析，目前未透露具体事件数量和目标患者数量，试验将纳入有胰腺炎病史的患者 [97][98] - 公司在美国全力推进FCS和SHTG的商业化，在欧洲和英国等优先市场，认为可以通过有限的基础设施和资源帮助FCS患者，也对寻找合作伙伴持开放态度 [101][102] 问题7: 公司是否预计会有AdCom会议，以及为获批和上市做了哪些准备？ - 目前未收到需要AdCom会议的通知，但FDA可能随时改变决定，公司认为可能性越来越低 [108] - 公司的研发部门通过医学事务和医学科学联络人开展教育工作，帮助医生为新药上市做好准备 [109] 问题8: Ionis的SHTG三期研究结果对公司的开发策略有何影响，公司在Ionis研究结果公布时会关注什么？ - 公司认为Ionis能否积累足够的事件以达到统计学意义尚不确定，公司的项目也关注胰腺炎事件，但采用确诊的胰腺炎病例，认为这对欧洲的健康技术当局更有说服力 [146][147] - 公司在Shasta 3和Shasta 4研究中会对任何发生的胰腺炎进行裁决，并打算合并这两项试验以分析胰腺炎情况，但认为在所有SHTG患者中依赖该策略风险较高 [147] 问题9: 公司如何考虑Flodasiran在FCS和SHTG市场的定价策略？ - 公司会与支付方进行透明和开放的对话，如果Flodasiran获批用于FCS，由于患者群体相对狭窄，需要较高的报销水平；如果获批用于更广泛的SHTG患者群体，概念上会降低价格，但具体价格取决于多种因素 [151][152] 问题10: 公司对CNS资产的计划是内部推进还是考虑合作或授权，对于MAPT，是否有特定的AD患者亚组作为首要目标？ - 目前MAPT的一期研究设计尚未最终确定，主要目标是评估安全性和测量tau蛋白敲低的药代动力学标志物，未确定特定的AD患者亚组 [137] - 公司的前三个CNS候选药物中，HTT已授权给Sarepta，MAPT目前不考虑合作，公司认为其具有很高的潜在价值，未来会根据情况决定是否合作 [138] 问题11: ARO INHBE的SAD数据有哪些经验教训，MAD部分1b和2（联合治疗）是顺序进行还是并行进行，以及2028年资金规划中考虑了哪些合作相关的里程碑？ - MAD部分1b和2（联合治疗）是并行进行的，目前关于SAD数据的具体经验教训要等到2025年底有数据时才能知晓 [124] - 2028年资金规划中考虑了来自Sarepta的近期里程碑，如果其他里程碑有可能实现也会考虑，但未提供具体细节 [126] 问题12: 公司开始偿还信贷安排，是否会在年内继续？ - 一次性偿还信贷安排是由于Sarepta协议带来的现金流入，未来只有在有里程碑现金流入时才会继续偿还 [130]

财务数据和关键指标变化 - 2025年第一季度净收入为3.704亿美元，即每股2.75美元，而2024年同期净亏损为1.253亿美元，即每股1.02美元 [48] - 2025年第一季度收入为5.427亿美元，2024年同期无收入，收入与和Sarepta的许可和合作协议有关 [48] - 2025年第一季度总运营费用为1.615亿美元，2024年同期为1.262亿美元，主要因临床候选药物管线增加和进入后期开发阶段导致候选成本增加 [51] - 2025年第一季度经营活动提供的净现金为4.601亿美元，2024年同期经营活动使用的净现金为9240万美元，增加是因Sarepta协议收到现金 [51] - 截至2025年3月31日，现金和投资总计11亿美元，普通股流通股数为1.381亿股 [52] 各条业务线数据和关键指标变化 心血管代谢业务线 - Flodasiran在多项临床研究中显示出降低甘油三酯的作用，在FCS患者中，甘油三酯从基线降低约80%，约75%和50%的患者甘油三酯分别降至880和500毫克/分升以下 [10][11] - Zodasiran在两项II期研究中产生了良好结果，计划开展针对纯合子家族性高胆固醇血症（HOFH）的III期研究 [18][35] 肥胖业务线 - ARO INHBE于2024年12月开始在肥胖患者中给药，预计2025年底有初步数据；ARO ALK7预计很快开始在肥胖患者中给药，在动物模型中显示出良好的脂肪组织摄取和靶基因敲低效果 [13][15] CNS业务线 - CNS B2B平台取得进展，预计今年晚些时候将ARO MAPT用于临床治疗阿尔茨海默病，年底将ARO HTT许可给Sarepta用于治疗亨廷顿病，2026年上半年将ARO SNCA用于临床治疗帕金森病 [16][17][18] 其他业务线 - ARO C3在IgA肾病患者中实现了补体替代途径活性和蛋白尿的深度持续降低，最大平均C3降低89%，血清年龄50（替代途径溶血酸）降低85%，蛋白尿平均降低41%，最大个体降低89% [46] 各个市场数据和关键指标变化 - 美国FCS患者患病率估计为每百万中有1 - 13人，患者数量从数百到数千不等 [113] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司计划今年推出Flodasiran，随后几年进行多个独立和合作产品的上市，通过商业扩张、发现引擎、平台和RNAi技术、临床阶段资产管线、强大资产负债表和获取非稀释性资本的途径，实现价值增长 [7][8] - 公司在心血管代谢、肥胖、CNS等领域有多个项目处于不同阶段，通过开展临床试验和与合作伙伴合作，推进产品开发和商业化 [10][13][16] - 公司认为在当前生物技术市场疲软的情况下，自身具备稳定性和价值增长潜力，与竞争对手相比，Flodasiran在降低甘油三酯和胰腺炎风险方面有优势 [9][40] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层认为公司处于从开发阶段向商业阶段过渡的重要时刻，有信心实现首次商业发布，并在未来几年实现多个产品的上市 [7] - 公司的技术平台在RNAi领域处于领先地位，有望成为药物开发的基础技术，为公司带来更多机会和价值 [37] - 公司有足够的资金支持到2028年，并通过多个里程碑为股东创造价值 [24] 其他重要信息 - 公司与Sarepta达成全球许可和合作协议，获得5亿美元预付款、3.25亿美元股票购买款和未来五年每年5000万美元的付款，总潜在价值超过11亿美元 [22][23] - 公司预计未来12个月确认9000万 - 1.25亿美元的收入，其余将在未来五年内确认，还预计获得某些发现和制造活动的成本补偿收入 [50] - 公司计划开展Shasta V研究，直接评估Flodasiran降低SHTG患者急性胰腺炎风险的能力，该研究旨在满足复杂支付方的需求 [31] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 对于ARO INHBE和ARO ALK7，如何设定单药治疗和联合治疗的初始数据预期？ - 公司表示这是首次人体研究，不提供预期指导，动物数据显示单药和与tirzepatide联合使用都有良好的减肥效果，期待看到人体数据，关注内脏脂肪减少和瘦肌肉质量保留情况，预计今年年底有首批数据，之后数据会很丰富 [56][57][59] 问题2: 在FDA积极审查决定之前，如何看待胰腺炎数据的稳健性以及在药品说明书中的呈现？ - 公司称尚未与FDA进行标签谈判，无法估计FDA的看法，公司的研究采用了更保守的方法，与Ionis的研究有差异，最终由FDA决定，关键是降低甘油三酯水平 [64][65][67] 问题3: 对于Flodasiran在SHTG中的急性胰腺炎，基线发病率预期和效果大小如何？Zodasiran是否有计划扩展到HOFH以外的人群？ - 公司表示Zodasiran不计划扩展到HOFH以外人群，因为资源利用不合理；预计Flodasiran在SHTG中的试验会复制II期结果，平均甘油三酯约850 - 900，安慰剂调整变化为降低53%，胰腺炎研究基线可能接近2000 [72][73][75] 问题4: ARO C3和ARO CFB在补体介导疾病中的潜在定位如何？是否考虑合作？ - 公司表示对C3和Factor B的合作持开放态度，认为它们有作用且有应用场景，若能找到合适合作会更有利；ARO C3在IGAN数据良好，在C3G人群数据待公布，ARO CFB可用于肾脏疾病和血液学补体介导适应症，在降低蛋白尿方面有竞争力 [81][82][85] 问题5: 如何推进ARO ALK7和ARO INHBE的临床开发？是否有能力同时推进两者？ - 公司计划将两者推进到I期，然后根据数据选择一个继续推进，也可能有合作机会；ARO INHBE技术成熟，ARO ALK7平台未在人体使用过，有一定风险；公司认为未来还会有更多肥胖资产 [87][88][89] 问题6: 请介绍Shasta V研究设计和患者数量，以及Flodasiran在美以外的商业化计划？ - 公司称Shasta V研究是首个以胰腺炎获益为主要终点的试验，会统计事件数量，根据早期胰腺炎发生率决定是否继续招募患者，目前未披露具体信息；在美全力推进FCS和SHTG，美以外市场对寻找合作伙伴持开放态度，欧洲市场有潜力，会通过卓越中心帮助患者 [92][93][98] 问题7: 是否预计有AdCom会议？为批准和推出做了哪些准备？Ionis的推出是否有帮助？ - 公司目前未收到有AdCom会议的通知，但FDA可能随时改变决定；从研发角度，通过医学事务和MSL团队帮助医生为新药上市做准备；Ionis的推出有助于教育市场，多个竞争对手有助于打开市场 [103][104][109] 问题8: 请介绍美国FCS患者人群和患者识别进展，是否有加速方法？ - 美国FCS患者患病率为每百万中有1 - 13人，患者数量从数百到数千不等；公司内部团队、分析团队和营销团队利用最新技术寻找患者，有能力在这方面表现出色 [112][113][114] 问题9: ARO INHBE的SAD数据有哪些收获？MAD部分1b和组合部分是顺序进行还是并行进行？2028年跑道指导中考虑了哪些合作相关里程碑？ - 公司表示组合研究和MAD非组合研究并行进行，目前无法分享SAD数据，需等待今年晚些时候的数据；2028年跑道指导中包括了预计从Sarepta获得的近期里程碑，其他可能发生的里程碑也有考虑，但不提供具体信息 [118][119][121] 问题10: 开始偿还信贷安排，是否会持续？ - 公司称一次性偿还信贷安排是因为Sarepta协议，未来只有在有里程碑现金流入时才会偿还 [124][125] 问题11: CNS资产计划是内部推进还是合作授权？MAPT针对AD人群的细分市场如何设计？ - 公司表示HTT已许可给Sarepta，MAPT目前不考虑合作，认为是高价值目标，未来根据情况决定；MAPT的I期研究主要评估安全性和tau蛋白敲低的PD标志物，未确定具体研究的AD亚型；若CNS BBB平台在人体验证成功，会有更多CNS靶点，部分会保留，部分会合作 [129][132][135] 问题12: 如果Ionis的Olezarsan在III期SHTG试验中胰腺炎事件达到统计学意义，对公司开发策略有何影响？Ionis试验结果公布时公司会关注什么？ - 公司认为Ionis能否积累足够事件不确定，公司的研究关注明确的胰腺炎事件，认为依赖Ionis的结果在欧洲有风险；公司会对Shasta三或四试验中的胰腺炎事件进行裁决，并合并试验数据，但认为专门设计的研究更易被支付方接受 [139][141][143] 问题13: 如何考虑Flodasiran在FCS和SHTG的定价策略？ - 公司表示会与支付方进行透明开放的对话，如果Flodasiran在FCS获批，需要高报销水平；如果在SHTG获批，会降低价格，但具体价格取决于多种因素，目前无法提供更详细信息 [145][146][147]