业绩总结 - Avutometinib和Defactinib的组合在临床试验中显示出44%的客观缓解率(ORR)，治疗持续时间为3.3到31.1个月[17] - KRAS突变在约90-95%的胰腺导管腺癌(PDAC)患者中存在[24] - 胰腺导管腺癌的五年相对生存率仅为13.3%[22] - FOLFIRINOX的中位总生存期(mOS)为11.1个月，ORR为31.6%[26] - Gem/nab-paclitaxel的中位总生存期(mOS)为8.5-9.2个月，ORR为23-36.2%[26] 用户数据 - 在第1剂量水平的有效性可评估人群中，确认的ORR为66.7%（8/12），未确认的ORR为83.3%（10/12）[48] - 92%的患者（48/52）在所有剂量组中显示肿瘤缩小[57] - 目前正在进行的治疗人数为19，已结束研究的患者为30[45] 新产品和新技术研发 - RAMP 301三期试验的入组状态和结果潜力将扩展适应症，无论KRAS突变状态如何[3] - RAMP 205试验正在评估Avutometinib和Defactinib与吉西他滨和纳米白蛋白紫杉醇的联合使用[38] - VS-7375在KRAS G12D模型中表现出更高的疗效，能够显著降低肿瘤生长[73] - 在KRAS G12D突变的固体肿瘤患者中，GFH375的初步疗效显示出52%的客观缓解率（ORR）和100%的疾病控制率（DCR）[85] 市场扩张和并购 - 计划在2026年启动1L转移性胰腺癌的三期研究[113] - 计划在美国进行VS-7375-101的1/2a期临床试验，已于2025年5月启动首三个试点[108] - 计划评估与现有管线及外部资产的组合策略，以改善转移性胰腺癌的治疗效果[103] 负面信息 - 在第1剂量水平中，83%的患者出现恶心，75%的患者出现腹泻，75%的患者出现疲劳[54] - 67%的患者在第1剂量水平中出现贫血，67%的患者出现中性粒细胞减少[54] - 在GFH375的临床试验中，62名患者中100%出现了任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）[88] - 最常见的TRAE包括腹泻（69%）、恶心（68%）和呕吐（61%）[88] 其他新策略和有价值的信息 - 公司选择第1剂量水平作为推荐的二期剂量（RP2D），并计划扩展招募至29名患者[64] - 初步观察表明，增加纳米紫杉醇的剂量强度与优化avutometinib、defactinib和吉西他滨的组合与疗效相关[64] - VS-7375的口服生物利用度良好，支持每日一次给药[99] - VS-7375具有针对KRAS G12D的高效能和选择性，能够同时靶向ON和OFF状态[113]

核心观点 - 公司两款靶向RAS通路的新药ERAS-0015和ERAS-4001分别获得FDA的IND批准和提交 提前完成原定计划 预计2026年公布初步临床数据[1][4] - 公司决定为naporafenib寻求合作伙伴 从而将现金跑道从2027年下半年延长至2028年下半年[1][2] - 两款新药分别针对RAS突变和KRAS突变实体瘤 潜在患者群体合计近500万人/年[4] 研发进展 - ERAS-0015：口服pan-RAS分子胶药物 临床前显示比最先进竞品结合亲和力高8-21倍 抑制效力强5倍 在十分之一剂量下实现相当或更好的肿瘤抑制[5] - ERAS-4001：口服pan-KRAS抑制剂 对KRAS G12X突变和野生型扩增均有活性 对GDP/GTP结合态KRAS均显示个位数纳摩尔级IC50[6] - Naporafenib：pan-RAF抑制剂 已在600多名患者中验证安全性 与trametinib联用对NRAS突变黑色素瘤显示临床疗效[7][8] 临床计划 - ERAS-0015将开展AURORAS-1一期试验 针对RAS突变实体瘤 全球年新增患者约270万人[4][5] - ERAS-4001将开展BOREALIS-1一期试验 针对KRAS突变实体瘤 全球年新增患者超过220万人[4][6] - Naporafenib已进入关键三期SEACRAFT-2试验 并获得FDA快速通道资格[7][8][9] 战略调整 - 通过为naporafenib寻求合作伙伴 公司将资源集中到差异化的RAS靶向药物开发[2][4] - 现金跑道延长至2028年下半年 在当前宏观环境下提供超过三年资金保障[1][2] - 公司专注于RAS/MAPK通路驱动癌症的治疗开发[10]

文章核心观点 公司在AACR年会上展示RAS靶向产品线临床前数据，强化其同类最佳特性，还展示直接SHOC2结合物和SMP复合物组装调节剂，有望阻断致癌RAS/MAPK通路信号传导 [1][2] 分组1：公司介绍 - 公司是临床阶段精准肿瘤学公司，专注为RAS/MAPK通路驱动癌症患者研发和商业化疗法，拥有行业内较深RAS/MAPK通路管线 [8] 分组2：产品数据亮点 ERAS - 0015 - 具有良好药代动力学特性，驻留时间长、组织暴露量大，单药和联合用药在低剂量下有强大抗肿瘤活性，可关闭突变和野生型RAS介导的致病信号 [3] - 与泛RAS分子胶对照物RMC - 6236相比，亲环蛋白A（CypA）结合力高8 - 21倍，能与活性状态RAS和CypA形成三元复合物，阻断下游效应复合物形成 [5] - 对多种肿瘤组织和RAS突变的细胞系有强效增殖抑制作用，药物优先分布到肿瘤组织，在多个RAS突变模型中有良好单药和联合用药活性 [5] ERAS - 4001 - 相对泛RAS抑制剂可能有更广治疗指数，选择性靶向突变和野生型KRAS，单药和联合用药可显著抑制肿瘤生长，能解决野生型KRAS活性驱动的对突变选择性KRAS抑制剂的耐药机制 [4] - 选择性抑制KRAS突变酶和野生型KRAS，对WT HRAS和NRAS抑制作用较弱，在13个G12X突变和1个野生型KRAS扩增细胞系中抑制3D细胞活力和增殖，IC50为个位数纳摩尔 [6] - 单药在KRAS突变异种移植模型中剂量依赖性抑制肿瘤生长，有显著抗肿瘤功效，与抗PD - 1或西妥昔单抗联用在KRAS突变模型中能强力抑制肿瘤生长，在多个KRAS突变模型中有良好单药和联合用药抗肿瘤活性 [6][10] SHOC2结合物 - 确定通过SHOC2结合抑制SMP复合物组装的抑制剂，是减弱RAS/MAPK通路信号传导的潜在新方法，SHOC2基因消融或蛋白降解可使RAS驱动细胞对RAS/MAPK通路抑制剂敏感并防止适应性耐药 [7] - 确定两个先导系列，能以低纳摩尔亲和力选择性结合SHOC2，干扰SMP复合物组装，抑制其磷酸酶活性，是SMP复合物直接调节剂的首个实例，SHOC2结合物针对蛋白质 - 蛋白质抑制剂（PPIs）和降解剂模式的进一步优化正在进行中 [10]