CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的挑战与突破 - CAR-T细胞疗法在血液系统癌症中成功，但在实体瘤治疗中面临T细胞耗竭、误伤正常细胞、肿瘤微环境抑制、物理屏障等多重挑战[2] 免疫检查点抑制策略 - 阻断PD-1信号转导可增强CAR-T细胞持久性并减少耗竭，例如使用PD-1抗体或设计分泌PD-1阻断scFv的CAR-T细胞[4] - 结合CD47阻断可逆转骨髓单核细胞的免疫抑制，例如EGFRvIII-SGRP CAR-T细胞通过分泌CD47阻断剂SGRP解除免疫抑制[4] 实体瘤微环境调控 - 阻断CXCR2可阻止MDSC向肿瘤迁移，提高CAR-T细胞浸润效果，例如靶向CEA的CAR-T细胞通过自分泌PD-1-TREM2 scFv调节MDSC和TAM[6] - 抑制TGF-β通路可缓解T细胞衰竭，例如共表达SMAD7的CAR-T细胞或靶向IL-13Rα2/TGF-β的双特异性CAR-T细胞[9] 细胞因子工程改造 - 膜结合IL-12或IL-15的CAR-T细胞在增殖、浸润和肿瘤抑制方面表现增强，例如GPC3 CAR-T细胞共表达IL-15可激活NK细胞[8] - IL-18装甲型CAR-T细胞（如GD2-IL-18 CAR-T）通过诱导性分泌IL-18增强抗肿瘤效应[8] 靶向抗原与双靶点设计 - 靶向EGFRvIII的第二代CAR-T细胞在胶质瘤中效果显著，双靶点CAR-T（EGFR/IL-13Rα1）可减少胶质母细胞瘤类器官中的肿瘤细胞[9] - EGFR-SMAD7 CAR-T细胞在20天内实现肿瘤完全消除[9] 肿瘤微环境物理屏障突破 - 利用synNotch技术构建的CAR-T细胞可特异性分泌ECM降解酶，增强肿瘤浸润能力[11] 基因编辑优化 - 敲低PD-1、Tim-3等六种抑制因子的PTG-T16R-scFV-CAR-T细胞抗胆管癌活性增强[13] - 敲低Nrf2可提高瘤内CAR-T细胞存活率并控制肿瘤生长[13] 技术开发支持 - 提供高纯度靶点蛋白（如GPRC5D、Claudin 18 2）及跨膜蛋白技术平台（VLP、Nanodisc等）支持CAR-T研发[14]