研究背景与疾病负担 - 代谢功能障碍相关脂肪性肝病是全球重大健康负担，涵盖从单纯性脂肪变性、脂肪性肝炎到肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌等各类肝脏病症[4] - MAFLD是肝细胞癌的主要诱因，其治疗因代谢压力导致的异常免疫微环境而颇具挑战性，目前尚无针对MAFLD肝脏微环境重塑的有效药物疗法[1] 研究核心发现与疗法介绍 - 研究团队开发了一种维生素E功能化的脂质纳米颗粒，命名为Def-LNP，用于递送编码T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶的mRNA，以重新编程肝脏STAT信号转导，同时不刺激氧化应激[1] - 该工程化LNP策略可使mRNA疗法在肝脏中的递送更有效，并将TCPTP定位为MAFLD及相关肝细胞癌的潜在疗法[2] - 基于mRNA的蛋白质替代疗法为实现原位蛋白质表达以支持肝脏微环境提供了途径，并有望彻底改变MAFLD及其相关肝细胞癌的治疗模式[4] 技术原理与设计创新 - TCPTP作为STAT信号通路的关键调节枢纽，是MAFLD颇具前景的治疗靶点，但其治疗潜力受限于其活性状态在氧化微环境中易被氧化为功能失调变体[4] - 为了对抗TCPTP的氧化并应对复杂肝脏微环境，研究团队在设计LNP时加入了维生素E以增强基于mRNA的蛋白质替代疗法的效果[5] - 研究团队构建了一个辅助脂质库，确定了一种维生素E来源的磷脂酰胆碱，并采用正交筛选来确定最佳成分，用于制备新型LNP制剂Def-LNP[5] 临床前模型验证与疗效 - 在临床前模型中，Def-LNP能够有效改善肝脏氧化微环境，实现靶mRNA在肝细胞中的持续局部表达，其效果优于市售的FDA批准的LNP配方[7] - 研究团队在小鼠、猪和非人灵长类动物等多种哺乳动物模型中，验证了Def-LNP的体内递送效率、稳定性和生物安全性[7] - 给MAFLD小鼠施用Def-LNP递送的TCPTP mRNA，可抑制肝细胞中的STAT信号转导，实现肝脏代谢重编程和免疫重构[7] - 在临床前模型中，Def-LNP@mRNA TCPTP的给药成功消除了脂肪性肝炎，阻止了肝癌的发生，并提高了肝细胞癌对癌症疫苗和免疫检查点阻断疗法的治疗响应[7] 治疗潜力与行业意义 - Def-LNP@mRNA TCPTP代表了一种针对MAFLD及其相关肝细胞癌的潜在治疗策略[9] - 该疗法有望为肝细胞癌和代谢性肝病的免疫治疗提供新模式[9]

环状RNA (circRNA) 技术平台优势 - 相较于mRNA疗法，环状RNA在稳定性、免疫原性及安全性方面均表现更优[2] - 环状RNA无需昂贵的5'端加帽处理，且无需化学修饰即可获得低免疫原性[2] - 这些优势使环状RNA成为下一代RNA疗法平台的有力候选者[2] 骨关节炎疾病背景与治疗需求 - 骨关节炎是一种慢性退行性致残性关节疾病，其特征为软骨破坏和骨赘形成[6] - 关节软骨的稳态依赖于细胞外基质的结构完整性，软骨细胞通过微妙平衡维持稳态[6] - 衰老、损伤/炎症以及代谢变化会打破平衡，导致细胞外基质分解[6] - 骨关节炎的分子机制仍不完全清楚，迫切需要能够改变疾病进程的疗法[6] 基于环状RNA的蛋白质替代疗法研究突破 - 研究发现，经典RNA结合蛋白Musashi2 (MSI2) 在骨关节炎小鼠和人类患者的软骨细胞中显著下调[7] - 功能研究表明，MSI2调控软骨细胞代谢并能防止骨关节炎进展，其缺乏是发病关键因素[7] - 研究团队开发了局部递送策略，能够在软骨细胞中实现高产且持久的蛋白质表达[7] - 向关节内注射编码MSI2的体外转录和环化的RNA (ivcRNA)，能有效减缓雄性小鼠骨关节炎进展，且作用时间比线形mRNA更长[7] - 注射编码MSI2下游效应因子SOX5的ivcRNA，同样能有效缓解骨关节炎进展，验证了该方法可行性[7] - 研究结果确立了基于ivcRNA的蛋白质替代疗法作为骨关节炎治疗策略的潜力[9]