GIPR和GLP-1R双重激动剂的减重机制 - 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是一种肠道激素，在摄入葡萄糖和脂肪时释放，激活GIP受体（GIPR）可带来多种代谢益处，包括改善脂质处理、抑制食欲和减轻体重，这主要得益于其在大脑中的作用[2] - 同时作用于GIPR和GLP-1R的双重激动剂（如礼来公司的替尔泊肽）在治疗肥胖症方面取得重大进展，能让肥胖患者体重显著减轻（超过20%）[2] - GIPR激活如何在大脑中传递信号以增强GLP-1R激动剂的效果此前仍不清楚[2] 最新研究发现 - 剑桥大学和礼来公司的研究发现，少突胶质细胞中GIPR信号转导增强了GLP-1R激动剂的减重作用[4] - GIPR在少突胶质细胞中富集，其信号通路双向调控少突胶质细胞的生成，成年后少突胶质细胞中GIPR缺失的小鼠中，GIPR激动剂无法增强GLP-1R激动剂的减重效果[6] - GIPR激动作用增加了GLP-1R激动剂进入大脑的途径，少突胶质细胞中的GIPR信号转导对此效应是必需的[6] - 下丘脑室旁核的血管加压素神经元对GLP-1R激活引发的减重反应至关重要，外周给药的GLP-1R激动剂通过其轴突区靶向这些神经元，少突胶质细胞中GIPR的激活可增强这种靶向通路[6] 研究核心发现 - 少突胶质细胞中的GIPR调控下丘脑正中隆起区域的少突胶质细胞生成[7] - 少突胶质细胞表达的GIPR是GIPR/GLP-1R双重激动作用全部减重效果的必要条件[7] - GIP可增强GLP-1R激动剂进入大脑靶向正中隆起区域的血管加压素神经元的轴突[7] - 下丘脑室旁核血管加压素神经元是GLP-1R激动剂诱导减重效果的必要条件[7] 研究意义 - 揭示了肠促胰岛素疗法可能促进协同减重以治疗肥胖的新机制[9]