撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 在人体神经系统中，数十亿个神经元相互协作，形成复杂的神经网络，以高时空分辨率执行多种神经生理活动。神经元膜上的各种离子通道介导离子 跨膜运输的动态和顺序过程，并严格调控神经递质释放和信号转导等生理功能。离子运输异常可导致瘫痪、癫痫和先天性痛觉缺失等神经疾病。 目前，这些疾病的临床治疗通常通过刺激生物离子通道来恢复正常的离子运输，包括药物治疗和物理神经调节。然而，小分子药物由于离子通道结构 相似，往往缺乏亚型特异性，并且代谢迅速，限制了治疗的精准度和效果。侵入性的物理神经调节方法，例如皮质内刺激 （ICS） 和脑深部刺激 （DBS） ，具有高时空精度，但需要植入电极，存在感染和术后并发症的风险。包括经颅直流电刺激 （tDCS） 和经颅磁刺激 （TMS） 在内的非侵 入性方法缺乏通道级定位，导致作用机制不明确且治疗范围有限。 作为一种革命性技术， 光遗传学 通过基因表达光敏蛋白并用可见光刺激实现通道特异性神经调控。然而，其临床应用受到不可预测的基因毒性和可 见光组织穿透力有限的安全风险的限制。因此，迫切需要探索具有分子级精度的非基因神经调节策略，以动态调节神经元治疗神经疾病 ...

研究背景与意义 - 整合应激反应（ISR）是真核细胞维持内环境稳定的关键机制，调节ISR对病毒感染、癌症和神经退行性疾病具有治疗潜力，但缺乏无毒副作用的调节化合物[2] - 光遗传学技术被应用于药物发现，开发出选择性调节ISR的化合物筛选平台，这些化合物展现出广谱抗病毒活性[4] 研究团队与平台 - 研究由Broad研究所James Collins团队与Integrated Biosciences公司联合完成，Felix Wong博士为核心成员，其曾利用AI发现新型抗生素并创立抗衰老公司[6] - 开发的光遗传学平台通过模拟病毒感染中PKR的自然激活，对370830种化合物进行高通量筛选，识别出无细胞毒性的ISR调节化合物[7] 研究成果与机制 - 筛选出的化合物可上调激活转录因子-4（ATF4），增强细胞对压力和凋亡的敏感性，并确定GCN2为分子靶点[8] - 化合物在体外和小鼠模型中均显示抗病毒活性，其中一种显著降低单纯疱疹病毒感染小鼠的病毒滴度[9] 技术亮点与应用 - 光遗传学平台能特异性诱导ISR，实现大规模化合物筛选，已鉴定化合物可选择性清除高ISR细胞[14] - 研究成果为治疗癌症、阿尔茨海默病等年龄相关疾病及抗病毒药物开发提供了新路径[6][10]

迷走神经刺激与心力衰竭治疗 - 研究表明迷走神经刺激（VNS）通过光遗传学靶向技术可减轻压力超负荷导致的心脏重构和心力衰竭 [3][4] - 迷走神经刺激通过抑制单核细胞衍生的炎性CCRL2+巨噬细胞生成发挥心脏保护作用 [3][4] - CCRL2+巨噬细胞具有促肥厚、促纤维化和TNF-α响应特征，清除这些细胞可阻止心力衰竭发展 [4][5] 作用机制 - α7nAChR受体在CCRL2+巨噬细胞中的激活或缺失对VNS介导的心脏保护起关键作用 [4] - α7nAChR通过上调转录因子NRF2抑制CCRL2+巨噬细胞的TNF-α响应 [4][7] - 人类心脏中CCRL2+巨噬细胞与心脏功能障碍呈正相关，α7nAChR激动剂可阻断心衰进程 [5][7] 治疗前景 - 迷走神经-免疫轴被证实为调控心力衰竭的重要通路，具有潜在治疗靶点价值 [6] - 研究提出光遗传学靶向VNS联合α7nAChR激动剂可能是新型心衰治疗策略 [4][7]