长效制剂技术突破 - 长效制剂通过持续药物释放可减少给药频率并提高患者依从性 但长期释放行为的精确调控仍具挑战性 [2] - 碳酸钙（CaC）和磷酸钙（CaP）等生物矿物因高生物相容性、稳定性和缓慢溶解速率成为长效制剂的理想材料 [2] - 无机结晶过程通过溶解矿物离子并嵌入药物 实现从无定形生物矿物到晶体的转化 有助于药物长期释放 [2] 压力融合生物矿化片剂研发 - 研究团队开发了压力融合的生物矿化片剂 实现IL-2的长效缓释以促进抗肿瘤免疫反应 [4] - 采用高压（2 GPa）条件制备化学式为Ca(CO3)x(PO4)2(1−x)/3的杂化生物矿化物 优化IL-2的体内释放行为 [7] - 将7.5毫克CaC纳米颗粒、2.5毫克CaP纳米颗粒和30微克IL-2混合加压 形成均匀透明的IL-2@Ca(CO3)1/2(PO4)1/3片剂 [8] 抗肿瘤免疫效果 - Ca(CO3)1/2(PO4)1/3重塑肿瘤微环境 优先激活细胞毒性T细胞和记忆T细胞 实现IL-2在肿瘤中数周滞留 [9] - 在小鼠黑色素瘤模型中 该片剂抑制局部肿瘤复发 阻碍远端肿瘤生长 并维持长期T细胞反应对抗转移肿瘤 [10] - 单剂片剂支持两阶段IL-2释放 使细胞因子在肿瘤内保留数周 克服IL-2短效期和全身毒性的限制 [10]

细菌抗肿瘤免疫疗法研究 - 威廉·科利在20世纪初通过注射细菌证明了细菌癌症免疫疗法的有效性 卡介苗（BCG）是目前唯一获FDA批准的细菌癌症疗法 用于治疗非肌层浸润性膀胱癌 [1] - 基因工程改造的细菌作为癌症治疗性疫苗效果不稳定 其细胞学机制尚不明确 [2] - 加州大学伯克利分校研究揭示了细菌抗肿瘤免疫疗法的双重作用机制 包括有益的抗肿瘤效果和有害的促肿瘤效果 [3] 实验设计与关键发现 - 研究使用缺乏肿瘤抗原的李斯特菌减毒菌株（ΔactA Lm） 通过静脉注射（i v）、瘤内注射（i t）或联合注射（i v + i t）观察小鼠免疫反应 [5] - 单独瘤内注射Lm会招募中性粒细胞进入肿瘤 转化为免疫抑制表型 形成免疫逃逸微环境 促进肿瘤生长 [6] - 静脉注射Lm可诱导产生抗Lm的细胞毒性CD8+ T细胞 这些细胞在瘤内注射后浸润肿瘤 通过诱导癌细胞凋亡、限制增殖和增强抗原呈递抑制肿瘤 [7] 核心机制总结 - Lm可在肿瘤内长期存活 注射方式不同导致效果差异 [8] - 单次瘤内注射Lm会募集髓源性抑制细胞（MDSC）加速肿瘤生长 [8] - 静脉注射Lm诱导的抗Lm CD8+ T细胞能抑制肿瘤细胞分裂 杀伤MDSC并增强交叉抗原呈递 [8] - 注射时序具有依赖性 先静脉注射激活系统性T细胞可为后续瘤内注射奠定免疫基础 避免单独瘤内注射的促肿瘤风险 [10]

癌症mRNA疫苗综述核心观点 - 癌症mRNA疫苗通过优化mRNA结构和递送载体可精准激活抗肿瘤免疫，在黑色素瘤、头颈癌等实体瘤中显著降低复发率并诱导长期免疫记忆[3] - 肿瘤异质性、抗原筛选复杂性及疫苗稳定性仍是主要障碍，未来需结合AI个性化设计和联合免疫检查点抑制剂等策略[3] - 与传统疗法相比，mRNA疫苗具有合成技术成熟、编码全长肿瘤抗原、无基因组整合风险等优势[6] mRNA疫苗的临床前优化及发展 - 结构优化：采用痘苗病毒加帽酶(VCE)和CleanCap™提高5'帽结构效率，优化Poly(A)尾长度增强稳定性[8] - 递送载体：脂质纳米颗粒(LNP)应用最广泛但存在肝毒性，病毒载体效率高但免疫原性强，VLP载体安全性较高但生产复杂[8][9] - 输注方式：肌肉/皮下注射诱导全身反应，瘤内注射直接作用癌细胞，雾化吸入针对肺部疾病，微针注射微创快速[10] 不同类型癌症mRNA疫苗的作用机制 - mRNA进入人体后激活先天免疫，通过APCs呈递抗原激活CD8/CD4 T细胞和B细胞产生抗体[13] - 编码免疫刺激剂的mRNA可产生细胞因子调节肿瘤微环境，如TriMix佐剂疫苗增强T细胞反应[16] 癌症mRNA疫苗的临床进展 - 编码肿瘤相关抗原(TAA)的疫苗如BioNTech的BNT系列在黑色素瘤治疗中使部分患者病情缓解[16] - 个性化新抗原疫苗如Moderna的mRNA-4157可编码34种患者特异性抗原，显著降低黑色素瘤复发风险[17] - 联合治疗策略：与手术/化疗/放疗联合促进抗原释放，与PD-1/CTLA-4抑制剂联合延长生存期[18] 癌症mRNA疫苗的临床挑战及未来方向 - 临床前模型局限：小鼠模型免疫系统差异大，PDX模型和3D类器官更具前景[20] - 肿瘤异质性导致抗原突变和免疫逃逸，个性化疫苗生产周期长制约晚期患者应用[20] - 未来方向：circRNA疫苗持续产生抗原，AI加速新抗原筛选，冻干技术提高稳定性[22]

核心观点 - 陈列平教授发现PD-L1分子并揭示其与PD-1通路在肿瘤免疫逃逸中的作用，开创了"解除免疫刹车"的治疗策略，推动全球十余种PD-1/PD-L1抑制剂上市，覆盖70余种癌症，成为癌症治疗领域的里程碑药物[1][6][8] - 该发现解决了癌症免疫治疗的长期悖论，使晚期实体瘤患者生存期显著延长，标志着免疫治疗从边缘领域跃升为肿瘤学支柱[1][8] - 研究从基础发现到临床转化形成完整链条，重塑了现代癌症治疗范式，并持续推动新一代免疫疗法的探索[7][8][10] 癌症免疫治疗历史困境 - 20世纪90年代末至21世纪初，癌症疫苗和细胞因子治疗等主要疗法在临床试验中屡屡受挫，尤其是针对占人类癌症90%的实体瘤[3] - 临床前数据与临床试验结果脱节，免疫反应与肿瘤生长抑制之间缺乏明确关联，构成癌症免疫治疗的核心困境[3] - 当时学界观点两极分化：一派认为免疫策略存在根本缺陷，另一派主张需要更强劲的免疫刺激[3] 理论突破与假说提出 - 陈列平提出第三种可能：免疫应答足够强大但在肿瘤部位被主动抑制，肿瘤微环境可能构筑屏障阻止免疫攻击[3] - 受达尔文进化论启发，认为肿瘤早期免疫压力可能筛选出具有逃逸能力的克隆，免疫抑制蛋白(如PD-L1)的过表达可能在免疫压力下占据主导[4] - 提出适应性耐药假说：肿瘤浸润T细胞分泌IFNγ诱导肿瘤细胞上调PD-L1，后者通过PD-1受体抑制T细胞活性，形成负反馈回路[5] 关键科学发现 - 1997年在梅奥实验室通过EST技术首次克隆B7-H1(后命名为PD-L1)，1999年证实其抑制T细胞免疫的功能[4] - 发现多种癌组织过度表达PD-L1蛋白而正常组织罕见表达，该免疫组化检测后来发展为恶性肿瘤的临床预测生物标志物标准[5] - 2002年开发靶向PD-L1和PD-1的单克隆抗体，在动物模型和细胞培养系统中展现增强肿瘤免疫的潜力[5] 临床转化与产业应用 - 初期遭遇冷遇，2000年首个产业合作两年内夭折，2004年与Medarex公司达成协议开启临床转化之路[6] - 全球已开发十余种PD-1/PD-L1抑制剂，获批适应症覆盖70余种癌症，在常见实体瘤中挽救了数百万生命[6] - 将肿瘤微环境确立为免疫治疗靶点开发的核心领域，启发后续CTLA-4、TIM-3等免疫检查点的研究[10] 领域影响与范式革新 - 从根本上重塑现代癌症治疗，彰显肿瘤微环境作为免疫治疗靶点发现宝库的价值[6] - 通过从基因克隆到药物开发的完整链条，证明基础研究驱动临床突破的可行性，重塑癌症治疗研发模式[10] - 开创的"解除免疫刹车"策略持续推动新一代免疫疗法的探索，标志着免疫治疗从边缘领域跃升为肿瘤学支柱[8][10]

核心观点 - 全球首例运用CRISPR/Cas9基因编辑技术治疗晚期胃肠道癌的人体临床试验取得阶段性成功，证实了该疗法的安全性和潜在疗效 [1] - 新疗法通过CRISPR/Cas9技术对肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）进行基因改造，使CISH基因失活，从而更精准地识别和攻击癌细胞 [1] - 在12名晚期转移性患者的临床试验中，该疗法展现出良好的安全性，部分患者病情得到有效控制，其中一位患者的转移瘤完全消失并保持两年无复发 [1] - 研究团队成功培育并输注了超过100亿个工程TIL细胞，验证了大规模临床级细胞制备的可行性 [2] 技术突破 - CRISPR/Cas9基因编辑技术首次成功应用于晚期胃肠道癌治疗，开创了癌症免疫治疗的新范式 [1][2] - 新疗法通过一次性改造T细胞实现持久效果，与传统需要反复给药的癌症疗法形成鲜明对比 [1] - CISH基因被确认为阻碍T细胞识别肿瘤的关键，这一发现为后续研究提供了重要方向 [1] 临床试验结果 - 12名晚期转移性患者参与试验，未出现严重不良反应，证实了疗法的安全性 [1] - 部分患者病情得到有效控制，其中一位患者的转移瘤完全消失并保持两年无复发 [1] - 研究团队成功培育并输注了超过100亿个工程TIL细胞，验证了大规模临床级细胞制备的可行性 [2] 行业影响 - 胃肠道癌作为最常见的恶性肿瘤之一，涵盖胃癌、结直肠癌等多种高发癌症类型，新疗法为晚期患者带来了新希望 [1] - 研究团队计划优化治疗方案，深入探究疗效差异机制，为更多患者带来福音 [2] - 现有工艺仍面临成本高、流程复杂等挑战，需进一步优化 [2]

免疫检查点阻断疗法研究进展 - 基于PD-1/PD-L1的免疫检查点阻断疗法改变了癌症治疗格局 但总体应答率不足30% 需识别更多调节T细胞功能的免疫检查点 [2] - 研究发现肿瘤细胞表达的PILRα通过与T细胞表面蛋白CD99相互作用 抑制抗肿瘤免疫 阻断该相互作用可显著增强T细胞抗肿瘤应答并抑制肿瘤生长 [2] - 抗PILRα抗体与抗PD-1抗体联合使用表现出协同肿瘤抑制作用 [2] PILRα的作用机制 - PILRα通过靶向T细胞表面抗原CD99抑制T细胞的活化、增殖和效应功能 抑制ZAP70/NFAT/IL-2/JAK/STAT信号转导 [3] - 茎区内的O-糖基化丝氨酸和苏氨酸残基簇对PILRα与CD99的相互作用至关重要 [3] PILRα的临床意义 - PILRα在多种人类癌症中高表达 并预示着不良预后 [4] - PILRα是一种具有临床癌症免疫治疗潜力的免疫检查点 [5]

巨细胞病毒与黑色素瘤治疗 - 英国牛津大学科学家研究发现常见巨细胞病毒(CMV)可能有助于提升黑色素瘤治疗效果 [1] - 研究成果为癌症免疫治疗领域提供新思路 [1] - 相关论文发表于《自然·医学》杂志最新一期 [1]