科学突破与技术创新 - 卡罗琳·露丝·贝尔托齐团队开发用于免疫肿瘤治疗的靶向酶疗法 涉及癌症免疫治疗领域[1] - 团队发明用于疾病生物标志物发现的糖蛋白组学技术 应用于生物医药诊断行业[1] - 开发用于结核病的即时诊断方法 属于医疗检测技术领域[1] - 创建用于诊断早发型糖尿病和病毒感染的超灵敏抗体检测技术 覆盖糖尿病管理与传染病监测行业[1] 学术荣誉与专业认可 - 贝尔托齐获得2022年诺贝尔化学奖 代表化学与生物医学交叉领域的最高学术成就[1] - 贝尔托齐荣获2024年美国化学会最高荣誉普利斯特里奖章 体现化学学科领域的专业认可[1] - 贝尔托齐同时当选美国国家医学院 美国国家科学院 美国国家发明家科学院和美国艺术与科学院四院院士 显示跨学科领域的权威地位[1]

公司股价表现 - 周一HCW Biologics股价暴涨近70%至5.81美元 [1] 技术突破 - 公司科学家开发出第二代基于帕博利珠单抗的免疫治疗药物 [1] - 新药针对实体肿瘤 特别聚焦胰腺癌和卵巢癌领域 [1] - 采用专有TRBC产品发现和开发平台技术 [1] 行业背景 - 免疫检查点抑制剂自2011年起被视为突破性癌症疗法 [1] - 免疫检查点蛋白在T细胞表面表达 起抑制过度激活的调节作用 [1] 技术优势 - 临床前和临床研究表明现有ICIs缺乏免疫细胞共刺激活性 [1] - 此缺陷导致抗肿瘤疗效降低 [1]

公司股价表现 - 周一HCW Biologics股价暴涨近70%至5.81美元 [1] 技术突破 - 科学家开发出第二代基于帕博利珠单抗的免疫治疗药物 [1] - 采用新颖专有TRBC产品发现和开发平台技术 [1] - 针对实体肿瘤 特别针对胰腺癌和卵巢癌 [1] 行业背景 - 免疫检查点抑制剂自2011年引入后被视为突破性癌症疗法 [1] - 免疫检查点蛋白在T细胞表面表达 作为抑制T细胞过度激活的调节因子 [1] 现有疗法局限性 - 临床前和临床研究表明免疫检查点抑制剂缺乏免疫细胞共刺激活性 [1] - 共刺激活性缺失导致抗肿瘤疗效降低 [1]

公司股价表现 - 周一HCW Biologics股价暴涨近70%至5 81美元 [1] 技术突破 - 公司科学家开发出第二代基于帕博利珠单抗的免疫治疗药物 [1] - 新药针对实体肿瘤 特别针对胰腺癌和卵巢癌 [1] - 采用新颖专有TRBC产品发现和开发平台技术 [1] 行业背景 - 免疫检查点抑制剂自2011年引入后被视为突破性癌症疗法 [1] - 免疫检查点蛋白在T细胞表面表达 作为抑制T细胞过度激活的调节因子 [1] 现有疗法局限性 - 临床前和临床研究表明ICIs缺乏免疫细胞共刺激活性 [1] - 此缺陷降低了免疫检查点抑制剂的抗肿瘤疗效 [1]

研究核心发现 - 乳酸通过激活MondoA-TXNIP通路抑制CD8⁺ T细胞毒性并增强T reg细胞免疫抑制功能 促进肿瘤生长和免疫逃逸[2][3][6] - 抑制MondoA可逆转乳酸诱导的免疫抑制微环境 增强抗PD-1治疗效果[3][7] - MondoA缺失使T reg细胞免疫抑制能力下降 并通过恢复CD8⁺ T细胞的葡萄糖摄取和糖酵解增强其细胞毒性功能[6] 机制路径 - 乳酸依赖SENP1激活MondoA-TXNIP信号轴 损害TCR/CD28信号诱导的CD8⁺ T细胞活化[6] - MondoA诱导TXNIP转录是T reg和CD8⁺ T细胞对乳酸反应的共同特征[6] 治疗应用前景 - 靶向MondoA-TXNIP信号轴可增强多种癌症类型的抗肿瘤免疫 并与抗PD-1疗法产生协同作用[7] - MondoA抑制剂SBI-477单药对微卫星稳定（MSS）型冷肿瘤有效 该类肿瘤通常对免疫检查点抑制剂耐药[7] - 该信号轴是改善癌症免疫疗法的潜在治疗靶点 有望克服MSS等免疫原性差肿瘤的治疗抵抗[10]

肿瘤免疫治疗研究进展 - 早期临床试验显示皮下注射重组IL-10在部分肿瘤类型中初步有效，但大规模试验中效果未获一致验证，可能与肿瘤内IL-10积累不足有关 [2] - 哈佛大学团队开发IL-10-mRNA纳米颗粒（IL-10-mRNA@NP），通过静脉注射系统性重编程肿瘤免疫，联合免疫检查点阻断（ICB）显著提升疗效并诱导持久免疫记忆 [3][4] IL-10-mRNA@NP的作用机制与效果 - IL-10-mRNA@NP可持续维持肿瘤原位IL-10生成，促进细胞毒性T细胞浸润增殖、树突细胞活化及MHC-I类分子上调表达 [5] - 在中晚期肝细胞癌模型中，联合治疗使43%小鼠肿瘤完全清除，中位生存期较单独ICB组延长6倍，并对肿瘤再攻击提供100%防护 [5] 临床前模型验证 - IL-10-mRNA@NP在多种临床前模型中触发强效免疫监视，同时减轻全身毒性反应 [4] - 联合疗法在免疫抑制性中晚期肝细胞癌模型中诱导长期免疫记忆效应，突破重组IL-10的临床试验瓶颈 [7]

肿瘤微环境与免疫治疗 - 肿瘤微环境中CD8+ T细胞被排斥和功能障碍是抗PD-1/PD-L1疗法的主要障碍之一[2] - 表达DNASE1L3的树突状细胞通过降解中性粒细胞外诱捕网(NET)促进CD8+ T细胞功能和抗PD-1/PD-L1治疗效果[3] DNASE1L3的作用机制 - 肿瘤浸润树突状细胞特异性表达的DNASE1L3与癌症患者抗PD-1/PD-L1治疗的良好预后呈正相关[5] - 树突状细胞中敲除DNASE1L3会加速肿瘤生长并降低抗PD-L1疗效，而注射DNASE1L3可促进CD8+ T细胞浸润并减少耗竭[5] - DNASE1L3+树突状细胞通过降解NET维持细胞毒性CD8+ T细胞枢纽，外源性补充DNASE1L3可增强抗PD-L1效果[5] 研究核心发现 - DNASE1L3+树突状细胞是预测癌症免疫治疗效果的关键生物标志物[5] - DNASE1L3缺失通过CD8+ T细胞功能障碍促进肿瘤生长[5] - DNASE1L3通过调控NET降解建立CD8+ T细胞空间分布[5] 临床意义 - 研究揭示了树突状细胞在调控肿瘤内CD8+ T细胞中的核心作用[8] - DNASE1L3被确定为改善抗PD-1/PD-L1疗法效果的新靶点[8]

研究核心发现 - 二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）是肿瘤细胞巨胞饮作用的关键驱动因子[5] - 靶向抑制DHODH可显著提高肿瘤细胞免疫原性及抗PD-1抗体治疗效果[3] - DHODH-NRP1信号轴通过增加细胞内赖氨酸和色氨酸含量抑制MHC II表达[5] 作用机制 - DHODH通过维持NRP1的O-GlcNAc糖基化修饰介导巨胞饮作用[5] - 巨胞饮作用促进CIITA戊二酰化修饰从而抑制MHC II类分子表达[6] - 抑制DHODH可激活体内免疫细胞浸润并增强抗肿瘤免疫反应[5] 临床意义 - DHODH和NRP1高表达预示乳腺癌和肺癌患者预后不良[5] - 靶向DHODH可逆转免疫抑制并克服抗PD-1治疗耐药性[3][6] - 该发现为改善癌症免疫疗法提供了潜在新策略[8]

研究背景与核心发现 - 从头起源基因（de novo gene）是从非编码区域演化而来的新基因，缺乏母基因模板，在人类特有性状及疾病易感性中可能起潜在作用 [2] - 研究团队通过分析120种哺乳动物基因组、1900个人类转录组和翻译组数据及1亿多条蛋白质谱数据，确定了37个仅存在于人类及近亲猿类的从头起源基因 [5] - 这些基因在肿瘤中表达普遍上调，时空表达范围扩大，57.1%的基因缺失会抑制肿瘤细胞增殖 [5][7] 关键基因与机制 - ELFN1-AS1和TYMSOS是两个仅在人类中存在的从头起源基因，在早期发育中特异性表达，但在肿瘤中被重新激活 [5] - 染色体外环状DNA（ecDNA）扩增可能促进这些基因在肿瘤中的表达扩展 [5] - 此前研究显示部分从头起源基因可促进神经祖细胞增殖，参与塑造人类更大的大脑和更强的认知能力 [5] 治疗应用与验证 - 针对ELFN1-AS1和TYMSOS开发的mRNA疫苗能表达蛋白作为新抗原，激活抗肿瘤免疫反应 [6] - 人源化小鼠模型中，mRNA疫苗显著抑制肿瘤生长，并能诱导患者来源免疫细胞的特异性应答 [6][9] - 研究首次将演化基因组学与癌症医学连接，为癌症免疫治疗提供新靶点 [3][9] 研究意义与创新 - 揭示了人类特有新基因的双重作用：促进大脑发育与认知能力，同时具有促癌特性 [9] - 通过系统性演化分析明确了37个基因的轨迹，为癌症机制研究提供新视角 [5][7] - mRNA疫苗的临床前验证展现了转化潜力，拓展了癌症免疫治疗策略 [6][9]

肿瘤相关成纤维细胞(CAF)的作用机制 - 肿瘤相关成纤维细胞(CAF)通过细胞外基质(ECM)重塑、旁分泌信号转导和免疫抑制支持肿瘤生长和转移 [2] - CAF通过直接抑制CD8+ T细胞或招募髓源性抑制细胞(MDSC)来抑制抗肿瘤免疫，从而限制免疫检查点阻断(ICB)的疗效 [2] - 目前缺乏靶向CAF的有效疗法 [3] NNMT在肿瘤微环境中的关键作用 - NNMT通过CAF招募MDSC进入肿瘤，促进免疫抑制性肿瘤微环境(TME)的形成 [4] - NNMT在所有CAF亚型中均有表达，其诱导的H3K27me3低甲基化促使CAF分泌补体，进而招募MDSC [7] - NNMT是肿瘤微环境中免疫抑制性的关键调控因子 [11] NNMT抑制剂的开发与应用 - 研究团队开发了强效且特异性的NNMT抑制剂(NNMTi) [4] - 在免疫功能正常的小鼠中敲除Nnmt基因可增强CD8+ T细胞活化，抑制卵巢癌、乳腺癌及结肠癌模型中的肿瘤生长 [9] - NNMTi在多种小鼠肿瘤模型中减轻了肿瘤负荷和转移，并恢复免疫检查点阻断疗法的抗肿瘤效果 [9] - NNMT抑制剂是提高癌症免疫治疗效果的有前景的新靶点 [11]