撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 结核病 （主要是 肺结核 ） 是全球因传染病导致死亡和残疾的首要原因 （COVID-19 期间除外） ，每年有 120 万人因此死亡。结核病负担在低收入和中等收入 国家尤为沉重，结核病是这些国家所有疾病致病和致死的主要原因，近几十年来几乎没有什么变化。 结核病 由 结核分枝杆菌 感染所致，其 全球疾病负担的部分原因在于缺乏足够有效的结核病疫苗。 实际上，唯一获批的结核病疫苗—— 卡介苗 （BCG） ， 对 儿童结核病的预防效果较高，但在青少年和成年人中效果显著下降，而且，卡介苗的重复接种也未见成效。 因此，开发更有效的结核病疫苗是全球卫生的优先事项。此外，鉴于结核病流行国家儿童早期卡介苗接种率较高，下一代结核病疫苗可能要在卡介苗免疫的背景 下进行接种。 2025 年 9 月 15 日，哈佛大学医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为： Mining the CD4 antigen repertoire for next-generation tuberculosis vaccines 的研究论文。 该研究通过挖掘人类 CD4 T细胞抗原库，开发了一款 ...

细菌抗肿瘤免疫疗法研究 - 威廉·科利在20世纪初通过注射细菌证明了细菌癌症免疫疗法的有效性 卡介苗（BCG）是目前唯一获FDA批准的细菌癌症疗法 用于治疗非肌层浸润性膀胱癌 [1] - 基因工程改造的细菌作为癌症治疗性疫苗效果不稳定 其细胞学机制尚不明确 [2] - 加州大学伯克利分校研究揭示了细菌抗肿瘤免疫疗法的双重作用机制 包括有益的抗肿瘤效果和有害的促肿瘤效果 [3] 实验设计与关键发现 - 研究使用缺乏肿瘤抗原的李斯特菌减毒菌株（ΔactA Lm） 通过静脉注射（i v）、瘤内注射（i t）或联合注射（i v + i t）观察小鼠免疫反应 [5] - 单独瘤内注射Lm会招募中性粒细胞进入肿瘤 转化为免疫抑制表型 形成免疫逃逸微环境 促进肿瘤生长 [6] - 静脉注射Lm可诱导产生抗Lm的细胞毒性CD8+ T细胞 这些细胞在瘤内注射后浸润肿瘤 通过诱导癌细胞凋亡、限制增殖和增强抗原呈递抑制肿瘤 [7] 核心机制总结 - Lm可在肿瘤内长期存活 注射方式不同导致效果差异 [8] - 单次瘤内注射Lm会募集髓源性抑制细胞（MDSC）加速肿瘤生长 [8] - 静脉注射Lm诱导的抗Lm CD8+ T细胞能抑制肿瘤细胞分裂 杀伤MDSC并增强交叉抗原呈递 [8] - 注射时序具有依赖性 先静脉注射激活系统性T细胞可为后续瘤内注射奠定免疫基础 避免单独瘤内注射的促肿瘤风险 [10]

卡介苗（BCG）的免疫治疗作用 - 卡介苗是一种由减毒牛分枝杆菌悬浮液制成的活菌疫苗，用于预防肺结核，并具有增强巨噬细胞活性和杀灭肿瘤细胞的能力，活化T淋巴细胞，增强机体细胞免疫的功能，可作为治疗膀胱癌的免疫疗法[1] - 当通过静脉注射给药时，卡介苗会重新编程骨髓中的造血干细胞/祖细胞（HSPC），从而对感染产生异源性保护作用[1] 卡介苗对造血干细胞/祖细胞（HSPC）的重编程作用 - 膀胱内给药卡介苗可定植于骨髓，在小鼠和人类中能重新编程造血干细胞/祖细胞（HSPC），改变并增强髓系造血[3] - 经卡介苗重编程的HSPC通过生成中性粒细胞、单核细胞和树突状细胞来增强抗肿瘤免疫，这些免疫细胞能广泛重塑肿瘤微环境，驱动T细胞依赖性抗肿瘤反应，并与免疫检查点阻断疗法（抗PD-1单抗）发挥协同作用[3] 研究的核心发现 - 膀胱内给药卡介苗可全身性重编程造血干细胞/祖细胞（HSPC）[4] - HSPC的重编程依赖于INFγ，并增强髓系细胞的抗原呈递功能[4] - 重编程的髓系细胞增加了T细胞浸润，并与PD-1阻断发挥协同抗癌作用[4] - BCG处理的HSPC产生的中性粒细胞能够抵抗促肿瘤转化[4] 研究结论 - 膀胱内给药的卡介苗通过造血作用发挥全身性作用，突显了造血干细胞/祖细胞（HSPC）重编程在增强T细胞依赖性肿瘤免疫的先天驱动因素方面的广泛潜力[6]