临床试验进展 - 罗氏与Alnylam宣布启动zilebesiran的III期心血管结局试验(CVOT) 旨在评估该RNAi疗法对未控制高血压患者主要不良心血管事件风险的降低效果[1] - III期试验ZENITH计划于2025年底启动 预计招募约11,000名患者 覆盖30多个国家[5][7] - 该决策基于KARDIA II期系列研究数据 包括KARDIA-1、KARDIA-2及最新KARDIA-3研究[1][7] 药物有效性数据 - KARDIA-3研究显示 300mg剂量zilebesiran在三个月主要终点实现诊室收缩压较安慰剂降低5.0mmHg(p=0.0431) 六个月维持降低3.9mmHg[2][11] - 在基线使用利尿剂且收缩压≥140mmHg的亚组中 三个月和六个月分别实现诊室收缩压较安慰剂降低9.2mmHg和8.3mmHg[3][11] - 600mg剂量未显示额外获益 三个月降低3.3mmHg(p=0.1830) 六个月降低3.6mmHg[2][11] - 24小时平均动态收缩压在300mg组三个月降低3.6mmHg 六个月降低5.5mmHg[11] 安全性及耐受性 - zilebesiran在与两种以上背景抗高血压药物联用时展现良好安全性 超过90%患者同时使用ACE抑制剂或ARB[4][14] - 大多数不良事件为轻度或中度 非严重且短暂 低钾血症、肾功能障碍和低血压发生率较低[14] - 六个月双盲期内zilebesiran组严重不良事件发生率为3.8% 安慰剂组为4.5% 无死亡报告[14] 患者人群特征 - KARDIA-3研究A队列纳入270名患者 53.3%使用两种抗高血压药 35.6%使用三种 11.1%使用超过三种[10] - 患者基线用药情况：91%使用ACE抑制剂/ARB 66%使用利尿剂 58%使用钙通道阻滞剂[10] - 平均基线诊室收缩压为143.6mmHg 24小时平均动态收缩压为142.4mmHg[10] 疾病背景与市场机会 - 全球高血压患者超过12亿人 约80%患者未能实现充分血压控制[6][20] - 高血压是心血管疾病主要可改变风险因素 每年导致约2,000万人死亡[20] - 每日口服药物依从性差是血压控制不佳的重要因素[6] 技术平台特点 - zilebesiran采用RNA干扰技术 靶向血管紧张素原(AGT) 通过抑制肝脏中AGT合成实现持久血压控制[17][21] - 采用Alnylam的ESC+ GalNAc共轭技术 支持每半年一次皮下给药[17] - RNAi技术荣获2006年诺贝尔生理学或医学奖 代表药物开发前沿方向[21] 开发计划背景 - KARDIA-1研究证实zilebesiran单药治疗使24小时平均收缩压较安慰剂降低超过15mmHg(p<0.0001)[18] - KARDIA-2研究显示与标准护理药物联用使24小时平均收缩压降低达12.1mmHg[18] - KARDIA-3研究B队列(晚期肾功能障碍患者)数据预计在后续医学会议公布[15]

文章核心观点 - 公司在其主要候选药物ETX - 312上取得重大进展，成功降低其进入临床的风险，有望在2025年第四季度提交临床试验申请 [1] 公司进展 - ETX - 312在GLP合规毒理学和毒代动力学研究中以远超预期临床暴露剂量多次给药，各剂量水平均耐受性良好，无毒性或不良发现 [2] - 公司已成功完成ETX - 312临床试验批次的GMP生产，支持其推进人体首次给药的运营准备 [3] - 与监管机构的积极互动为临床策略和计划提供了进一步支持 [3] 公司管理层观点 - 公司首席执行官表示ETX - 312的耐受性为项目关键降险，支持2025年第四季度提交CTA申请，期待推进其人体首次研究并为MASH患者提供差异化治疗选择 [4] ETX - 312药物信息 - ETX - 312是GalOmic GalNAc共轭小干扰RNA治疗候选药物，用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎，有望实现季度皮下给药方案 [5] - 临床前研究中，使用GAN - DIO小鼠模型，ETX - 312单药或与获批及新兴疗法协同使用，可显著降低NAFLD活动评分、减轻肝脏炎症并减缓纤维化进展 [5] - ETX - 312目前正在进行IND启用研究，计划2025年底提交监管申请 [5] 公司情况 - 公司结合计算和RNAi技术发现和开发变革性药物，其GalOmic平台可生成针对肝细胞中新基因靶点的siRNA疗法，HepNet计算平台可加速药物开发 [6] - 公司利用HepNet和GalOmic能力推进不同治疗领域的RNAi候选药物管线，在多个疾病领域取得概念验证数据 [7] - 公司最先进资产ETX - 312、ETX - 148和ETX - 407处于IND启用阶段 [7]

纪要涉及的公司 ProQure Therapeutics是一家荷兰公司，致力于开发新型RNA编辑平台技术；Eli Lilly与ProQure Therapeutics有合作关系；还提及了WAVE和Quoro两家公开交易的公司 [1][5][13] 纪要提到的核心观点和论据 公司技术与业务 - ProQure Therapeutics开发基于ADAR的新型RNA编辑平台技术，可利用寡核苷酸招募细胞内过程，精确编辑信使RNA中的单个碱基，避免修改DNA来治疗遗传病，该技术已优化超十年，首个项目即将进入临床，还有多个快速推进项目及与Eli Lilly的合作项目 [5][6] - RNA编辑能精确编辑信使RNA中的单个核苷酸，改变遗传缺陷或蛋白质功能，与RNAi不同，RNAi是降解特定RNA链；RNA编辑使用研究了四十年的寡核苷酸，其制造、安全性和分布特性已知，降低了新方法的风险 [7][8] - RNA编辑分子的递送相对简单，肝脏递送采用与GalNAc糖基结合的单链裸寡核苷酸，CNS给药通过鞘内局部给药使用裸寡核苷酸，这两种递送途径已有获批药物 [10][11] - 给药频率取决于目标器官和特定靶基因，肝脏递送预计季度给药，CNS给药可能每六到九个月一次 [12] 行业竞争与公司策略 - RNA编辑领域近年有多家公司进入，技术相似，但ProQure Therapeutics拥有ADAR编辑的基础知识产权，认为这将创造价值并使其涉足整个RNA编辑领域 [13][14][15] - ProQure Therapeutics选择经人类遗传学研究验证的靶点，专注于CNS和肝脏治疗领域，涵盖常见疾病和罕见遗传病 [17] 公司项目进展 - 领先项目AX810针对胆汁淤积性疾病，聚焦PSC和胆管闭锁，这两种疾病无获批疗法且致命；该项目基于人类遗传学研究，引入可减少胆汁酸摄取的变体，已在多种模型中证明概念，计划本季度提交CTA，年底获得初始数据，明年获得更完整数据集 [19][20][21][22] - 首个研究将在荷兰进行，招募健康志愿者，主要测量血清胆汁酸水平，目标是使其增加两倍，还会观察胆汁酸谱和循环RNA等探索性终点；研究采用单升剂量和多剂量综合设计，给药五周后随访十二周以确定未来给药频率 [23][25][26][27][28] - 公司正在进行适应症选择过程，决定首个患者研究针对PSC、胆管闭锁或两者兼顾，目标是为两者开发药物 [29][30] 其他项目情况 - 第二个项目针对BIVERGALT1基因，引入可降低心血管疾病风险36%的变体，已在相关疾病模型中展示体内概念验证，正在优化并计划夏季更新 [32][33] - 第三个项目针对Rett综合征，可恢复蛋白质正常功能，获得Rett综合征研究信托基金900万美元资助；因RNA编辑能保留细胞调节系统，避免过度表达，适合该适应症 [33][34][36] - 第四个项目针对PNPLA3突变，可将MASH恢复为野生型功能蛋白，有较大市场潜力 [38][39] 平台与战略规划 - 若领先的NTCP靶向项目成功，可将许多发现推广到其他靶点，但每个靶点有特定情况，多数靶点经足够时间投入可编辑 [40][41] - 公司战略是验证平台，在不同靶点和器官使用该平台进行药物开发；计划独立商业化罕见病产品，为大适应症项目寻求合作开发伙伴 [42] 与Eli Lilly的合作 - 2021年与Eli Lilly合作五个靶点，2022年合作扩展到十个靶点，Eli Lilly支付1.25亿美元预付款，有37.5亿美元里程碑付款和特许权使用费；Eli Lilly去年参与公司融资，表明对合作的兴奋 [44][45] - 合作主要集中在中枢和外周神经系统应用，ProQR负责发现至命中选择，Eli Lilly负责开发和商业化；合作进展顺利，去年已获得五六个里程碑，今年和明年将获得更多，里程碑付款会随项目进展增加 [45][48] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 公司现金约1.34亿欧元，可支撑到2027年年中 [50] - 今年计划为多达三个项目（RET、MESH和心血管）进行临床候选药物选择，提交AX810的CTA并进入临床，年底获得初始数据；明年可能有多个项目进入临床并获得初始数据 [50][51]