临床试验进展 - 罗氏与Alnylam宣布启动zilebesiran的III期心血管结局试验(CVOT) 旨在评估该RNAi疗法对未控制高血压患者主要不良心血管事件风险的降低效果[1] - III期试验ZENITH计划于2025年底启动 预计招募约11,000名患者 覆盖30多个国家[5][7] - 该决策基于KARDIA II期系列研究数据 包括KARDIA-1、KARDIA-2及最新KARDIA-3研究[1][7] 药物有效性数据 - KARDIA-3研究显示 300mg剂量zilebesiran在三个月主要终点实现诊室收缩压较安慰剂降低5.0mmHg(p=0.0431) 六个月维持降低3.9mmHg[2][11] - 在基线使用利尿剂且收缩压≥140mmHg的亚组中 三个月和六个月分别实现诊室收缩压较安慰剂降低9.2mmHg和8.3mmHg[3][11] - 600mg剂量未显示额外获益 三个月降低3.3mmHg(p=0.1830) 六个月降低3.6mmHg[2][11] - 24小时平均动态收缩压在300mg组三个月降低3.6mmHg 六个月降低5.5mmHg[11] 安全性及耐受性 - zilebesiran在与两种以上背景抗高血压药物联用时展现良好安全性 超过90%患者同时使用ACE抑制剂或ARB[4][14] - 大多数不良事件为轻度或中度 非严重且短暂 低钾血症、肾功能障碍和低血压发生率较低[14] - 六个月双盲期内zilebesiran组严重不良事件发生率为3.8% 安慰剂组为4.5% 无死亡报告[14] 患者人群特征 - KARDIA-3研究A队列纳入270名患者 53.3%使用两种抗高血压药 35.6%使用三种 11.1%使用超过三种[10] - 患者基线用药情况：91%使用ACE抑制剂/ARB 66%使用利尿剂 58%使用钙通道阻滞剂[10] - 平均基线诊室收缩压为143.6mmHg 24小时平均动态收缩压为142.4mmHg[10] 疾病背景与市场机会 - 全球高血压患者超过12亿人 约80%患者未能实现充分血压控制[6][20] - 高血压是心血管疾病主要可改变风险因素 每年导致约2,000万人死亡[20] - 每日口服药物依从性差是血压控制不佳的重要因素[6] 技术平台特点 - zilebesiran采用RNA干扰技术 靶向血管紧张素原(AGT) 通过抑制肝脏中AGT合成实现持久血压控制[17][21] - 采用Alnylam的ESC+ GalNAc共轭技术 支持每半年一次皮下给药[17] - RNAi技术荣获2006年诺贝尔生理学或医学奖 代表药物开发前沿方向[21] 开发计划背景 - KARDIA-1研究证实zilebesiran单药治疗使24小时平均收缩压较安慰剂降低超过15mmHg(p<0.0001)[18] - KARDIA-2研究显示与标准护理药物联用使24小时平均收缩压降低达12.1mmHg[18] - KARDIA-3研究B队列(晚期肾功能障碍患者)数据预计在后续医学会议公布[15]