业绩总结 - Ionis Pharmaceuticals在2023年取得了一些重要的成就，包括QALSODY获得FDA批准用于SOD1-ALS治疗[7] - 公司在2023年第一季度的运营支出为2.18亿美元，营收为1.31亿美元[37] - 公司预计2023年的营收将超过5.75亿美元，运营支出将在8.92亿至9.85亿美元之间，运营亏损将低于4.25亿美元，现金储备将超过20亿美元[38] 产品展望 - Eplontersen有望成为一个重要的潜在治疗方案，预计全球患者群体将扩大，预计销售额将达到数十亿美元[10] - Olezarsen定位于解决与严重升高三酸甘油酯相关的疾病，包括家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)，预计FCS市场销售额将超过10亿美元[19] - Donidalorsen针对遗传性血管性水肿（HAE）具有潜力展示竞争性预防概况，市场潜力超过5亿美元[24] 研发进展 - Eplontersen的治疗结果显示，与安慰剂相比，血清TTR浓度显著和持续降低，降幅达到81.7%[13] - IONIS-MAPT在阿尔茨海默病中显示出快速、显著和持续的tau蛋白降低效果[33] - IONIS-FB-L定位于提供一系列新的获批产品，包括治疗IgA肾病和乙型肝炎的药物[35]

财务数据和关键指标变化 - 截至3月公司拥有23亿美元现金和投资，使公司能够继续投资以创造未来增长机会 [9] - 第一季度公司通过SPINRAZA全球产品4.43亿美元的销售额获得了5000万美元的特许权使用费收入，预计年中达到最高特许权使用层级 [9] - 第一季度公司收入为1.31亿美元，约一半来自商业产品，一半来自众多合作项目 [23] - 第一季度非GAAP运营费用同比增加，研发费用因多数正在进行的3期研究已完全入组或接近完全入组而增加，SG&A费用因准备推出eplontersen、olezarsen和donidalorsen而略有增加 [25] - 预计第二季度运营费用略有增加，全年研发费用同比增长20% - 25%（不包括去年向Metagenomi支付的预付款） [26] - 预计全年SG&A费用同比增加约3500万美元 [52] - 2023年第一季度公司确认了1600万美元的非现金利息费用，预计第二季度收入将比第一季度略有增加，下半年收入将集中在年底 [58] 各条业务线数据和关键指标变化 神经学业务线 - 公司神经学产品线有12种药物正在研发，包括2种处于3期研究和8种处于2期研究 [19] - QALSODY获FDA加速批准用于治疗SOD1 - ALS，是首个也是唯一获批的针对遗传性ALS的治疗药物，其批准基于血浆神经丝轻链（NfL）的减少，该药物在欧盟正在接受审查，3期ATLAS无症状SOD1 - ALS患者研究进展顺利 [20][40] - eplontersen的3期NEURO - TTRansform研究显示其可阻止ATTR多神经病疾病进展，约一半患者在共同主要疗效终点mNIS + 7和诺福克生活质量方面有所改善，且安全性和耐受性良好，公司和合作伙伴阿斯利康正朝着在美国以外国家进行额外监管提交的方向努力，NDA正在接受审查，PDUFA日期为今年12月22日 [15][34] 心血管业务线 - olezarsen的3期BALANCE FCS研究已完全入组，预计今年下半年获得数据，公司正在为该罕见病适应症的首次独立商业发布做准备，其针对更广泛SHTG适应症的多研究3期计划也在继续推进 [16][38] 其他业务线 - donidalorsen的2期OASIS HAE研究预计不久将完全入组，预计明年上半年获得数据，第一季度报告了donidalorsen 2期开放标签扩展研究的额外积极长期数据，强化了其潜在竞争优势 [39] - 公司MAPT药物BIIB080在早期AD患者中的1b期研究显示，可快速、大幅且持续降低tau病理，Biogen正在推进其在早期AD患者中的2期研究 [41] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司近期停止了两项研发计划，即肢端肥大症的cimdelirsen和β - 地中海贫血的sapablursen，原因是中期研究的疗效结果未达到最低目标产品概况，不值得进一步开发，但公司将继续推进sapablursen治疗真性红细胞增多症的2期研究 [5] - 公司预计今年晚些时候eplontersen可能获批，未来几年将有更多药物稳定推向市场，公司正在推进关键优先事项，有望实现向市场提供大量新基因药物的目标 [28][50] - 公司计划与阿斯利康合作推出eplontersen，同时独立推出olezarsen和donidalorsen，继续为未来药物进行创新技术研发 [29] - 公司认为SPINRAZA有回归增长的潜力，预计商业收入将成为未来收入增长的主要驱动力，公司将继续建设自有产品线，当前和未来的投资将为公司和股东带来更大价值 [46][48] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为今年开局强劲，尤其是神经学产品线取得了重要成就，公司有望实现关键战略目标和2023年财务指引 [35][55] - 公司预计未来几年将有稳定且不断增加的数据读出，增加了大量新药物推向市场的潜力 [35] 其他重要信息 - 公司通过与Royalty Pharma的交易获得5亿美元，以换取SPINRAZA和潜在pelacarsen特许权使用费的少数股权，因此记录了一项长期负债，将在向Royalty Pharma付款时减少 [51] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: 请说明两个项目停止的原因 - 停止的两个项目（cimdelirsen和sapablursen）没有安全问题，主要是疗效问题，这两种药物在首次测试的场景中未达到最低目标产品概况，公司专注于确保管道中的药物符合最低目标产品概况，以集中精力开发能带来最大价值的药物 [72][74] 问题: 关于eplontersen，IRA对Medicare患者自付费用有何影响，与竞争对手通过Part B报销的产品相比如何，以及今年夏天Acoramidis数据读出时关注什么 - 预计约三分之一的多神经病患者为Medicare患者，三分之二为商业保险患者，2024年起所有Medicare Part - D接受者的自付费用将上限为2000美元，而目前可达20000美元，Part B患者的情况不同，需考虑共同保险水平和办公室成本，公司还将为患者提供共同支付卡以减轻负担，对于Acoramidis数据读出，关注现代试验中的结果，特别是安慰剂组的背景率 [77][78][107] 问题: eplontersen心肌病研究中，竞争对手研究关注什么，CARDIO - TTRansform研究入组患者中tafamidis与未使用tafamidis患者的比例、盲法事件率情况，以及能否在数据读出前了解患者基线特征，eplontersen多神经病的定价策略如何 - 公司扩大CARDIO - TTRansform研究规模有多个目标，包括确保研究规模能支持患者群体变轻后的效力，使tafamidis与未使用tafamidis患者比例达到50/50，增加变异型患者比例，目前研究进展顺利，盲法事件率符合预期，关于患者基线特征，公司会在合适时间公布或展示，定价策略方面，公司将与阿斯利康合作，根据能为患者获得最佳准入和覆盖的原则定价，且公司在多个美国以外市场将率先推出 [85][112] 问题: sapablursen在真性红细胞增多症（PV）的研究中，是否有来自β - 地中海贫血研究的借鉴，预计的获批终点是什么 - 目前未看到β - 地中海贫血研究对PV研究的借鉴，但PV研究有令人鼓舞的早期迹象，获批终点方面，主要目标是维持患者血细胞比容水平在无需放血的范围内，同时也会探索其他终点，如改善患者生活质量，该市场有较大商业机会，包括美国和国外市场，部分患者有血栓形成事件的高风险 [91][121][122] 问题: 看到两项阿尔茨海默病3期研究的积极数据后，如何看待[ABD]及借鉴意义，在心血管产品线中，对于长效治疗药物，如何考虑报销和准入动态 - MAPT药物BIIB080降低了tau病理，促使Biogen将其推进到大型2期b研究，公司在痴呆症领域有多个项目，不仅仅依赖tau项目，对于心血管长效治疗药物的报销和准入，公司将根据产品为疾病未满足需求带来的价值主张来定价 [131][132] 问题: sapablursen在PV研究中，生物学为何与β - 地中海贫血不同 - 目前不清楚生物学不同的原因，β - 地中海贫血的临床前数据在预测性模型中表现良好，但在临床中未达到预期的铁调素增加，而在PV研究中安全性良好，且可能需要更低的剂量 [138][139] 问题: 从WAYLIVRA的经验中，对olezarsen在[SHTG]的商业前景有何借鉴 - 从WAYLIVRA经验中学到，患者感觉更好、功能改善有助于商业推广，olezarsen是更有效的分子，预计能更深度降低ApoC - III和甘油三酯，且安全性良好，还可能减少胰腺炎事件和肝脏脂肪 [143][144] 问题: donidalorsen是否准备明年在美国提交申请，能否在2025年实现10亿美元销售，医生对该药物在HAE现有范式中的看法及未满足需求和切入点 - 预计明年初获得数据，明年提交申请，2025年推出，数据显示该药物在减少HAE发作和改善生活质量方面有优势，医生和患者对此感兴趣，公司认为该药物能满足未满足需求 [150][151] 问题: 假设olezarsen在SHTG和donidalorsen在HAE取得成功，2025 - 2026年公司销售团队会怎样，两者有何协同效应 - 公司预计届时将有半打左右新药上市，包括自有和合作药物，olezarsen和donidalorsen的销售团队会不同，olezarsen主要针对心脏病学和内分泌学专科，公司正在考虑如何利用现有商业基础设施的协同效应 [183][184] 问题: 在HAE市场，如何看待竞争的基因编辑疗法或基因疗法 - 基因编辑疗法仍处于早期阶段，在安全性、脱靶潜力、耐久性等方面有很多需要证明的地方，HAE患者群体对早期进行DNA编辑有担忧，公司认为HAE不是基因编辑疗法的合适领域，公司有自己的DNA编辑策略，但认为自身产品能满足HAE的未满足需求 [187][188][215] 问题: HAE项目是否考虑每两个月给药一次以增强竞争力，Angelman项目数据更新时间和安全信号情况，eplontersen的商业准备情况及阿斯利康的营销战略 - HAE项目的竞争优势较强，是否采用每两个月给药一次将取决于3期数据，Angelman项目暂无新的时间更新，eplontersen的商业准备工作正在大力推进，公司认为该市场有增长潜力，将与阿斯利康合作，了解卓越中心的现状和未来位置以制定营销策略 [170][194][195] 问题: ApoC - III在美国以外的商业计划，是合作、使用分销商还是建立自己的销售团队 - 公司目前在美国的FCS和严重高甘油三酯血症适应症的推出准备工作进展顺利，美国以外计划寻找合作伙伴，具体合作类型尚未确定，将寻找能快速覆盖尽可能多患者的优质合作伙伴 [198] 问题: 公司与Biogen的关系如何演变，随着新领导团队注重成本，推进合作分子的门槛是否提高，ApoC - III的定价考虑 - 公司与Biogen的关系依然牢固，Biogen在将QALSODY推向市场方面表现出色，多个中期和研究项目进展顺利，Biogen专注于能带来最大价值的项目，ApoC - III的定价将根据产品为严重高甘油三酯患者带来的价值主张，以及支付方的关注点来确定，无需心血管研究 [204][208]

公司整体财务数据关键指标变化 - 2023年第一季度总营收1.305亿美元，2022年同期为1.419亿美元；总运营费用2.447亿美元，2022年同期为1.994亿美元；运营亏损1.141亿美元，2022年同期为5750万美元；净亏损1.243亿美元，2022年同期为6520万美元[94] - 2023年第一季度总运营费用为2.447亿美元，2022年同期为1.994亿美元，同比增长22.7%[100] - 2023年第一季度销售成本为1300万美元，2022年同期为4200万美元，同比下降69.0%[103] - 2023年第一季度研发和专利总费用为1.978亿美元，2022年同期为1.611亿美元，同比增长22.8%[105] - 2023年第一季度药物发现总费用为2850万美元，2022年同期为2320万美元，同比增长22.8%[107] - 2023年第一季度药物开发总费用为1.244亿美元，2022年同期为9860万美元，同比增长26.2%[108] - 2023年第一季度医疗事务总费用为530万美元，2022年同期为310万美元，同比增长71.0%[111] - 2023年第一季度制造和开发化学总费用为1680万美元，2022年同期为1900万美元，同比下降11.6%[113] - 2023年第一季度SG&A总费用为4550万美元，2022年同期为3410万美元，同比增长33.4%[118] - 2023年第一季度投资收入为1860万美元，2022年同期为200万美元，同比增长830.0%[119] - 2023年第一季度所得税费用为1140万美元，2022年同期为110万美元，同比增长936.4%[124] - 2023年第一季度净亏损1.243亿美元，2022年同期为6520万美元；2023年和2022年第一季度基本和摊薄后每股净亏损分别为0.87美元和0.46美元[125] - 截至2023年3月31日，公司累计营收约66亿美元，通过出售股权证券净募资约21亿美元，通过长期债务安排借款约21亿美元，出售未来特许权使用费获得5亿美元[126] 各业务线收入关键指标变化 - 截至2023年3月31日，公司从SPINRAZA合作中累计获得超19亿美元收入，其中超14亿美元为销售版税[87] - 2023年第一季度商业收入6770万美元，2022年同期为7230万美元；研发收入6280万美元，2022年同期为6960万美元[95] - 2023年第一季度SPINRAZA特许权使用费收入5020万美元，2022年同期为5380万美元；全球SPINRAZA产品销售额4.43亿美元，较2022年同期下降6% [95][96] - 2023年第一季度研发收入中，阿斯利康支付eplontersen全球3期开发成本份额2400万美元，百健推进神经疾病项目支付2000万美元，葛兰素史克推进bepirovirsen进入3期开发支付1500万美元[97] - 2023年第二季度，QALSODY在美国获批，公司获得1600万美元里程碑付款[97] - 与阿斯利康合作开发和商业化eplontersen，阿斯利康支付全球3期开发项目55%的费用，2023年第一季度公司获得联合开发收入2400万美元，记录研发费用4700万美元；2022年第一季度获得联合开发收入2000万美元，记录研发费用3600万美元[98] 合作项目费用关键指标变化 - 2023年第一季度，扣除阿斯利康成本分摊资金后，eplontersen医疗事务费用和商业化费用分别为70万美元和130万美元；2022年第一季度分别为40万美元和20万美元[99] 公司药物情况 - 公司目前有4种上市药物：QALSODY、SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA [85] - 公司目前有7种药物处于9种适应症的3期研究中[91] 公司资金运作与债务情况 - 2023年第一季度，公司与Royalty Pharma签订特许权使用费购买协议，获得5亿美元预付款，并记录了相应的长期负债[127] - 截至2023年3月31日，公司合同义务总计14.887亿美元，其中1年内到期的为2140万美元，1年以上到期的为14.673亿美元[128] - 2017年7月，公司以7940万美元购买主要研发设施，以1400万美元购买制造设施，通过抵押债务融资6040万美元，主要研发设施和制造设施的抵押贷款利率分别为3.88%和4.20%[130] - 2022年10月，公司以2.634亿美元出售总部设施并回租，预计出售两块未开发土地将获得3300万美元收益，用部分收益偿还主要研发设施的5130万美元抵押贷款[131] 公司投资与风险情况 - 公司主要将多余现金投资于美国国债和信誉良好的金融机构、企业及美国政府机构的高流动性短期投资，不使用衍生金融工具管理利率风险[136] - 公司因有外币功能货币的外国子公司而面临外汇汇率变化风险，假设外汇汇率变动10%不会对合并财务报表产生重大影响[137]

业绩总结 - 公司在2022财年收入为5.75亿美元，运营费用为8.98亿美元，净亏损为3.11亿美元[86] - 2023年财务指导显示净运营亏损现金预计在8.2亿至8.5亿美元之间[69] - 运营费用预计在9.7亿至9.95亿美元之间[69] - 公司在2023年1月增加了5亿美元现金，现金总额达到20亿美元[86] 用户数据与市场机会 - Eplontersen预计在ATTRv-PN领域的峰值销售额超过10亿美元[19] - Olezarsen的市场机会预计超过10亿美元[55] - Donidalorsen在HAE领域的峰值销售额预计超过5亿美元[57] 新产品与技术研发 - Eplontersen的Phase 3数据预计在2023年上半年公布[29] - Olezarsen的Phase 3 BALANCE研究已全面入组，预计在2023年下半年公布数据[39] - 预计2023年将提交Eplontersen的NDA申请[29] - 预计2025年将发布Pelacarsen Lp(a)心血管疾病的三期数据[75] - 公司致力于解决血脑屏障的药物递送问题[85] - 2023年将继续推进基因药物的开发和市场活动[81] 市场扩张与战略交易 - 公司已完成价值高达15亿美元的两项战略交易[18] - 公司已获得Olezarsen的快速通道认证，准备启动市场推广[18] - 预计2023年将获得SOD1-ALS在美国和欧盟的批准[74] - 公司计划在2023至2024年间推出多款新药[63] 组织与战略优先事项 - 公司将建立一个综合商业组织以支持其战略优先事项[72] - Tofersen在FDA和欧盟均获得批准，针对SOD1-ALS[4]

财务数据和关键指标变化 - 2022年第四季度和全年分别实现收入1.52亿美元和5.87亿美元，超半数收入来自商业产品，其余来自合作项目 [161] - 2022年第四季度和全年研发收入分别为7200万美元和2.84亿美元，主要来自与百健、阿斯利康和罗氏等公司的合作项目 [162] - 2022年非GAAP净亏损3.11亿美元，年末现金及投资为20亿美元，1月通过特许权使用费货币化交易获得5亿美元 [63] - 预计2023年运营费用在9.7 - 9.95亿美元之间，非GAAP研发费用同比增长20% - 25%，非GAAP销售、一般和行政费用同比增长25% - 30% [65][156] - 预计2023年实现收入超5.75亿美元，非GAAP运营亏损少于4.25亿美元，年末现金余额约20亿美元 [191][192] 各条业务线数据和关键指标变化 依普隆特森（eplontersen） - 基于35周中期分析的积极数据提交新药申请（NDA），计划在上半年分享35周和66周数据，有望在年底获得美国批准用于ATTR多神经病 [28] - 全球约有4万可治疗的ATTR多神经病患者，但目前接受批准治疗的患者不足20% [159] 多尼达洛森（donidalorsen） - 多项积极数据读出，Ⅲ期研究进展顺利，预计今年完成入组，明年公布数据 [7] - Ⅱ期项目持续有积极数据，接受至少一年治疗的患者HAE发作率较基线平均降低95%，超85%患者血管性水肿生活质量评分有临床意义改善，75%转为双月给药的患者无发作 [14][31] 奥莱扎森（olezarsen） - Ⅲ期BALANCE FCS研究已完成入组，预计下半年公布数据，FDA授予FCS快速通道资格 [23] - 针对SHTG适应症的Ⅲ期项目进展顺利，预计明年公布数据 [30] 托弗森（tofersen） - 与百健合作，用于SOD1 ALS患者，正在美国和欧盟接受监管审查，咨询委员会将于3月审查支持NDA的数据，若获批将成为首个获批的治疗遗传性ALS的疾病修正药物 [32] 埃皮拉韦森（epiraversen） - 葛兰素史克启动Ⅲ期开发，基于去年公布的Ⅱb期数据，有望为慢性乙肝患者提供首个功能性治愈方案 [33] 佩拉卡森（pelacarsen） - 诺华继续推进LPA Horizon研究，预计2025年公布数据并可能提交监管申请，全球约800万人LPA升高且患有心血管疾病，该药物代表着数十亿美元的机会 [16] IONIS - FB - LRx - 罗氏计划在IgA肾病患者中启动Ⅲ期研究，有望进一步扩大公司后期管线 [17] 各个市场数据和关键指标变化 - 2022年SPINRAZA全球销售额第四季度环比增长6%，同比增长4%，增长得益于美国市场的稳定和亚洲市场的增长，部分被欧洲市场的竞争所抵消 [154] - 美国SPINRAZA销售额在第四季度和全年均较2021年同期增长 [190] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 推进3个近期商业机会向市场迈进，包括与阿斯利康共同商业化依普隆特森，独立推出奥莱扎森和多尼达洛森 [22][24] - 与Metagenome合作，增加基因编辑能力，以应对更多疾病，覆盖更多患者，巩固在基因药物领域的领先地位 [26] - 建立全球产品战略和投资组合规划团队、医学事务团队和在线商业团队，为产品上市做准备 [35][36][37] - 专注后期管线，谨慎决定哪些资产适合公司自行推向市场，哪些适合与合作伙伴合作 [92] - 预计未来几年将处于投资增加期，通过近期金融交易增强资产负债表 [164] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2023年将是富有成效的一年，有望取得重要监管里程碑和后期管线进展，随着管线丰富，可能会有更多重要事件 [34] - 公司有信心继续创造可观收入，同时保留最有价值的资产以推动增长，未来有望向市场推出大量新的基因药物 [42][43] - 看好SPINRAZA的增长潜力，认为其在青少年和成人患者中有强大的疗效和安全性，后期研究将有助于其实现显著增长 [106][107] 其他重要信息 - 公司认为非GAAP财务结果更能反映业务经济状况和管理方式，已在网站发布新闻稿、相关财务表格和幻灯片 [3] - 会议包含前瞻性声明，实际结果可能与预期存在重大差异，建议参考SEC文件中的风险因素 [4] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: 依普隆特森NDA提交后与FDA的审核进展及相关预期 - 公司于去年12月提交NDA，已通过FDA 60天标准审核期，正在等待官方通知（74天信函），预计为标准审核，不期望有结果，审核过程顺利无担忧 [195] 问题: CARDIO - TTRansform研究的入组情况及相关指标 - 预计今年年中完成入组，入组情况良好，研究扩大规模以实现三个目标：确保研究有强大效力、使未用药患者和使用他法米迪患者数量相对平衡、达到遗传性TTR心肌病患者的理想比例，目前已实现所有目标，预计2025年公布数据 [45][197] 问题: AGT分子的最新情况及投资计划 - 计划在下半年公布两个分子的数据，高血压研究即将结束，计划为第二个分子启动心力衰竭研究，目前业务发展活动暂停，待三项研究数据公布后再回应相关意向 [48][170] 问题: 依普隆特森的PDUFA日期和上市计划 - 等待FDA最终通知以确定PDUFA日期，公司已为美国上市进行了大量前期商业投资，阿斯利康将在下半年开始组建销售团队 [77] 问题: 研发收入的概率化处理及指导目标的可实现性 - 研发收入通常根据事件发生时间进行概率化处理，公司有强大的合作项目管线，即使某些项目稍有延迟，也有很大灵活性，对实现指导目标有信心 [53] 问题: 阿格拉姆杜斯（agramdus）的结果数据关注点及辛杜尔森（simdulersen）治疗肢端肥大症的进展 - 关注功能益处如何转化为硬终点数据，以及研究入组人群与CARDIO - TTRansform研究的相似性；肢端肥大症单药治疗研究正在推进，计划下半年在医学会议上分享数据 [81][82] 问题: SPINRAZA恢复增长的节奏及临床研究计划 - 在美国市场已开始恢复增长，预计其他地区也会有类似趋势，青少年和成人患者是增长的重要领域；后期研究进展顺利，将有助于SPINRAZA实现显著增长 [106][107] 问题: 运营费用指导中新建制造工厂和研发成本的占比 - 目前运营费用指导不包括新建制造工厂的成本，相关成本将在建设期间计入资产，2026年左右开始摊销 [185] 问题: 强生放弃HBV项目对埃皮拉韦森项目的影响 - 认为强生药物的竞争影响已被低估，埃皮拉韦森在Ⅱb期显示出更高疗效，强生的决定有助于明确竞争格局 [187] 问题: 安吉尔曼综合征（Angelman's）的数据公布时间、试验有效性评估及资产货币化策略 - 目前无更多数据可报告，对研究执行有信心，百健未公布数据发布时间；公司会仔细决定哪些资产适合自行推向市场，哪些适合与合作伙伴合作，关注后期管线和中期管线的产品，考虑产品上市时间、潜力、客户协同效应等因素 [91][92] 问题: 因子B（Factor B）项目在地理萎缩适应症的情况及依普隆特森ATTR - CM研究是否有扩大规模的计划 - 两个项目进展顺利，IgA肾病研究按计划推进，地理萎缩研究入组情况良好；依普隆特森ATTR - CM研究无扩大规模计划，一切按计划进行 [98] 问题: 公司目前管线规模和研发投入是否合适及未来展望 - 公司正在进行管线优先级排序，可能会主动减少管线规模，同时扩大某些药物的适应症，以实现资产价值最大化 [119] 问题: 依普隆特森在IRA政策下的谈判情况及能否获得广泛TTR标签 - 依普隆特森的PN和CM适应症均符合单一疾病孤儿药指定豁免，可排除在最高公平价格谈判之外；IRA政策对患者有利，消除了患者在医保D部分的自付费用劣势 [124][142] 问题: 特许权使用费制药协议的前期付款确认方式及是否计入今年收入指导 - 1月收到的5亿美元付款增加了公司现金，同时会有相应负债，SPINRAZA特许权使用费将继续计入营收，已计入收入指导，Q1完成详细会计处理后会提供更多细节 [151] 问题: 多尼达洛森在双月给药时患者切换回每月给药比例变化的原因 - 这是一个技术问题，之前的数据是由于时间截点不同导致，最新数据更有利于多尼达洛森双月给药的疗效 [74] 问题: 依普隆特森66周数据的用途、对美国PN申报的影响、获批后上市时间及心肌病数据提前读出的可能性 - 66周数据将用于美国以外地区的申报，对美国PN申报无影响；获批后将尽快上市；会根据竞争格局、盲态事件率和患者人口统计学等因素决定是否提前读出心肌病数据 [200][201] 问题: 2023年收入指导的季度节奏、特许权使用费制药协议的计入方式及关键产品延迟获批对指导目标的影响 - 预计2023年季度节奏和收入结构与2022年相似，可能后端加载；SPINRAZA特许权使用费将继续计入营收，现金支付给特许权使用费制药公司是资产负债表项目；即使托弗森或依普隆特森获批延迟，仍有信心实现指导目标 [203]

公司发展能力 - 公司在商业化药品方面经验有限，需要投入大量资源来发展相关能力[106] - 公司需要优化和管理大规模商业制造能力，目前正在加州建设新的制造设施[2] 市场竞争和监管 - 药品市场接受度对公司未来收入和盈利能力至关重要[107] - 政府或第三方支付者未能提供足够的药品覆盖和支付率将限制公司的收入[110] - 公司的药品面临来自其他竞争对手的竞争，可能导致收入不足[113] - FDA和外国监管机构有权通过产品标签和广告等活动对已批准的药品施加重大限制[117] 合作与商业化 - 公司依赖Biogen获得SPINRAZA的额外监管批准，生成额外的临床数据，制造和继续成功商业化SPINRAZA[1] - 公司与AstraZeneca合作共同开发和商业化eplontersen[1] - 公司与Sobi和PTC合作营销、销售和分销TEGSEDI和WAYLIVRA[3] - 公司依赖企业合作伙伴资助开发和商业化项目，如果合作伙伴未能资助合作项目，公司可能不得不延迟或停止药物开发项目的进展[130] 风险因素 - 公司的药物开发项目可能会因临床测试结果不佳而被放弃[5] - 公司依赖第三方进行药物的临床研究，任何第三方未能履行其义务都可能对公司的发展和商业化计划产生不利影响[6] - 公司可能无法从孤儿药品认定中获益，但失去孤儿药品独家权可能会增加竞争并失去市场份额[135] 财务状况 - 公司历史上一直亏损，未来如果无法持续实现盈利，业务将受到影响[138] - 公司可能需要通过公开或私人融资筹集额外资金，但融资可能不会以可接受的条件或根本不可用[137] - 公司的总收入为587.4亿美元，较上一年下降23.2%[173] - 公司的净亏损为269.7亿美元，较上一年增加841.6%[173] - 公司在2022年录得了1.507亿美元的房地产出售收益[180] 其他 - 公司依赖信息技术系统，存在数据安全风险[145] - 全球网络安全事件频繁，特别是在地缘政治紧张时期，可能对公司安全形势产生负面影响[147] - 公司未能按预期进展，可能导致证券价格下跌[149]

财务数据和关键指标变化 - 公司第三季度收入为1.6亿美元，年初至今收入为4.35亿美元，同比增长约20% [35] - 公司第三季度和年初至今的运营费用反映了公司在推进丰富管线和商业准备活动中的持续投资 [35] - 公司现金和投资保持稳定，截至第三季度末约为20亿美元 [36] 各条业务线数据和关键指标变化 - SPINRAZA全球销售额第三季度为4.31亿美元，年初至今为13亿美元 [37] - 公司从SPINRAZA获得第三季度和年初至今的特许权使用费收入分别为6200万美元和1.75亿美元 [37] - 公司第三季度和年初至今的研发收入分别为8700万美元和2.12亿美元，均较去年同期大幅增长 [39] 各个市场数据和关键指标变化 - SPINRAZA在美国市场的销售额在第三季度继续稳定 [37] - 公司预计SPINRAZA在美国以外市场将恢复增长 [37] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司计划在明年可能增加2个新的商业产品，分别是用于ATTR多发性神经病的eplontersen和用于SOD1 ALS的tofersen [7] - 公司在推进后期和中期管线方面取得了良好进展，预计明年上半年将启动2个新的III期研究 [8] - 公司正在为近期的产品机会eplontersen、olezarsen和donidalorsen进行市场准备 [9] - 公司正在建设一个新的最先进的制造设施，以确保有足够的产能来继续成功地将药物推向市场并扩展到新的化学领域 [10] - 公司通过售后回租交易进一步增强了资产负债表，以支持加速增长的计划 [11] - 公司预计在2025年完成新制造设施的建设，预计成本约为3.5亿美元 [43] - 公司通过售后回租交易获得了约2.4亿美元的净收益，并用于偿还现有抵押贷款，从而减少了长期债务 [45] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为2022年是催化剂丰富且战略上重要的一年，使其在2022年结束时处于显著强势地位，并为未来的大幅增长奠定了基础 [7] - 公司预计其强劲的财务基础将继续为其服务，并随着继续投资于推进战略重点，有望实现未来的显著增长 [48] - 公司认为2022年是Ionis的伟大一年，并认为明年及以后会更好 [52] 其他重要信息 - 公司预计2022年收入超过5.75亿美元，商业和研发收入大致各占一半 [46] - 公司预计2022年研发费用将比去年增加25%至30% [46] - 公司预计2022年非GAAP运营费用将在8.25亿美元至8.5亿美元之间 [46] - 公司将2022年现金指导从17亿美元提高到20亿美元 [47] 问答环节所有提问和回答 问题: eplontersen的进一步扩展心脏淀粉样变性研究的合理性 - 公司解释了进一步扩展心脏淀粉样变性研究的合理性，指出患者群体的变化和早期诊断的增加 [55][56][57][58][59][60][61] - 公司确认不需要增加研究地点，并且入组进展顺利 [62][63][64] 问题: CARDIO-TTRansform研究的人口统计变化对功效假设的影响 - 公司解释了人口统计变化对功效假设的影响，并指出所有安慰剂患者都假设在背景上使用Kavita [65][66][67][68][69] 问题: fesomersen的新合作伙伴应追求的适应症 - 公司认为fesomersen具有广泛的应用潜力，包括预防血栓、心房颤动、二次中风预防和终末期肾病透析等 [70][71][72][73][74][75][76][77][78][79] 问题: CARDIO-TTRansform研究中新增400名患者的分布 - 公司解释了新增400名患者的分布策略，重点是增加遗传性患者、减少使用Kavita治疗的患者以及晚期心衰患者 [80][81][82][83] 问题: Angelman计划的状态和更新时间 - 公司表示Angelman计划正在按计划进行，但没有新的数据分享 [84][85][86][87] 问题: 公司对技术扩展的最新思考 - 公司正在推进新技术，包括用于肌肉靶向的LICA技术和用于提高疗效和耐久性的MsPA骨干化学 [88][89][90][91][92][93][94][95] 问题: HAE更新中应关注的数据点 - 公司计划展示donidalorsen在一年内的持续疗效和耐受性 [96][97][98][99] 问题: GSK合作HBV项目的差异化 - 公司解释了pelacarsen在HBV治疗中的差异化优势，包括单药治疗即可实现的功能性治愈潜力 [100][101][102][103][104][105] 问题: olezarsen的独立药物上市计划 - 公司计划独立上市olezarsen，并解释了市场准备和投资策略 [106][107][108][109][110][111][112] 问题: tornado研究中mNIS+7轨迹的详细功能数据 - 公司计划在明年中期分享NEURO-TTRansform研究的完整数据 [113][114][115][116] 问题: Sindelarson for acromegaly和Huntington's program的最新进展 - 公司计划在今年审查Sindelarson的II期数据，但没有计划在医学会议上展示 [117][118][119] - 公司分享了Huntington's program的最新进展，包括Roche的III期试验设计和预计的启动时间 [120][121] 问题: GSK和Roche合作项目的里程碑付款 - 公司预计将获得GSK HBV项目和Roche合作项目的里程碑付款 [122][123][124][125] 问题: HGT治疗难治性高血压的最新数据 - 公司计划在明年早期分享HGT治疗难治性高血压的完整数据 [126][127][128]

业绩总结 - 2022年第三季度收入为4.35亿美元，同比增长约20%[20] - 2022年YTD，SPINRAZA的销售额为13.1亿美元，其中Ionis获得的特许权使用费为1.75亿美元[22] - 2022年第三季度销售额为4.31亿美元，Ionis获得的特许权使用费为6200万美元[22] - 预计2022年利润和损失指导目标将实现[16] - 净亏损预计在8.25亿至8.5亿美元之间[29] - 现金支出预计低于2.75亿美元[29] - 预计总收入在8.2亿至8.5亿美元之间[29] 研发与产品进展 - Tofersen的NDA正在优先审查中，PDUFA日期为2023年4月25日[8] - Eplontersen的NDA预计在2022年底提交，已在ATTRv多发性神经病的临床试验中取得积极结果[10] - 预计到2023年，Olezarsen的FCS（家族性乳糜微粒血症）III期临床试验将完全入组[11] - 预计到2024年，Donidalorsen的HAE（遗传性血管水肿）III期临床试验将完成[14] - 计划向市场推出大量新转型药物[30] 财务与战略 - 运营费用为5.62亿美元，其中研发费用为4.7亿美元，销售及管理费用为8300万美元[26] - 2022年现金指导提高至20亿美元，显示出充足的财务资源以支持药物上市[19] - 现金指导上调反映了出售-租回交易[16] - 通过房地产交易，Ionis解锁了2.4亿美元的资金，并计划扩展研发校园[27] - 反映了对战略优先事项的投资，包括建设Ionis商业管道[29] 市场展望与技术发展 - 公司处于加速增长的良好位置[30] - 扩大和多样化技术[30] - Ionis致力于成为生命的力量[30]

合作成本与收益 - 阿斯利康负责正在进行的全球3期开发计划相关成本的55%[71] - 2022年前九个月公司与阿斯利康合作获得联合开发收入5500万美元，阿斯利康承担55%的全球3期开发项目成本[182][184] - 公司与阿斯利康合作开发和商业化eplontersen用于治疗ATTR，2022年前九个月确认医疗事务费用和商业化费用分别为140万美元和150万美元[182][183] 应收账款与客户集中度 - 截至2022年9月30日和2021年12月31日，约73.1%和93.8%的合同应收账款来自两个重要客户[73] 递延收入与收入确认 - 2022年和2021年第三季度，公司分别确认了2310万美元和2110万美元来自期初递延收入余额的收入；2022年和2021年前九个月，分别确认了6980万美元和7190万美元[76] 应计负债情况 - 截至2022年9月30日和2021年12月31日，应计负债分别为128002000美元和88560000美元[78] 股权投资情况 - 截至2022年9月30日，公司持有三家上市公司和八家非上市公司的股权投资，持股比例均低于20%[81] 存货情况 - 截至2022年9月30日和2021年12月31日，公司存货分别为20645000美元和24806000美元[86] 租赁与资产出售 - 2022年1月签订的转租协议，转租期限至2028年11月，将获得总计960万美元的租赁付款[89] - 2022年10月，公司总部设施出售总价为2.634亿美元，预计出售两块未开发土地将获得3300万美元收益，用部分收益偿还了5130万美元的抵押贷款债务[91] - 2022年10月，公司对位于加利福尼亚州卡尔斯巴德的总部进行了售后回租交易，自2022年第四季度起占用成本将增加，因需开始承担这些设施的租金费用[210] 每股净亏损情况 - 2022年和2021年第三季度，公司基本净亏损每股分别为0.33美元和0.58美元；2022年和2021年前九个月，分别为1.53美元和1.80美元[102] - 2022和2021年前三季度及第三季度公司净亏损，未将稀释普通股等价股份计入摊薄后每股净亏损计算[103] 债务发行成本摊销 - 0%和0.125%可转换高级票据的债务发行成本按0.5%的有效利率在各自合同期限内摊销[105] 股票期权加权平均假设 - 2022和2021年前三季度员工股票期权的加权平均假设中，无风险利率分别为1.9%和0.5%，波动率分别为54.9%和54.3%，预期寿命分别为6.3年和4.9年[113] - 2022和2021年前三季度董事会股票期权的加权平均假设中，无风险利率分别为2.9%和1.2%，波动率分别为56.2%和55.9%，预期寿命分别为7.4年和7.3年[115] - 2022和2021年前三季度员工股票购买计划的加权平均假设中，无风险利率分别为1.2%和0.1%，波动率分别为50.1%和42.4%，预期寿命均为6个月[115] 股票单位公允价值 - 2022年前三季度授予员工和董事会的受限股票单位加权平均授予日公允价值分别为每股34.88美元和38.06美元[115] - 2022和2021年前三季度授予高管的绩效受限股票单位加权平均授予日公允价值分别为每股42.28美元和77.17美元[117] 基于股票的薪酬费用 - 2022年第三季度和前三季度的总基于股票的薪酬费用分别为2383.7万美元和7457.5万美元，2021年同期分别为3053.7万美元和9841.9万美元[119] - 截至2022年9月30日，与未归属股票期权、受限股票单位和绩效受限股票单位相关的未确认估计基于股票的薪酬费用分别为5090万美元、5300万美元和340万美元[120] 可供出售证券情况 - 截至2022年9月30日，公司持有的可供出售证券中，97%的到期期限少于两年[123] - 截至2022年9月30日，可供出售证券和权益证券的摊销成本为17.7181亿美元，未实现总收益为1732.1万美元，未实现总损失为4047万美元，公允价值为17.48661亿美元[127] - 截至2021年12月31日，可供出售证券和权益证券的摊销成本为12.78684亿美元，未实现总收益为2511.5万美元，未实现总损失为514.8万美元，公允价值为12.98651亿美元[127] - 2022年前九个月，公司在合并运营报表中确认了1090万美元与公开交易公司投资公允价值下降相关的未实现非现金损失[128] - 截至2022年9月30日，暂时减值证券的公允价值为16.11838亿美元，未实现损失为3262.9万美元[132] - 截至2022年9月30日，公司持有的主要证券类型按公允价值计量，其中一级资产9.90149亿美元，二级资产9.501亿美元[134] - 截至2021年12月31日，公司持有的主要证券类型按公允价值计量，其中一级资产7.27708亿美元，二级资产10.6549亿美元，三级资产143.3万美元[135] 票据公允价值 - 2022年9月30日，公司0.125%票据和0%票据的公允价值分别为4.987亿美元和6.318亿美元[136] 所得税情况 - 2022年第三季度和前九个月，公司分别记录了30万美元和360万美元的所得税费用，而2021年同期分别为130万美元和90万美元的所得税收益[137] - 2022年起，《2017年减税与就业法案》要求纳税人按《国内税收法典》第174条将研发支出在五年内摊销[137] - 2022年前三季度所得税费用分别为30万美元和360万美元，2021年同期所得税收益分别为130万美元和90万美元[219] 合作业务变化 - 2022年公司与百健、罗氏和拜耳的合作有实质性变化[138] 与百健合作情况 - 截至2022年9月30日，公司从与百健（Biogen）的合作中获得34亿美元[141] - 2022年和2021年第三季度及前九个月，公司从与百健的合作中获得的总收入分别为8900万美元、8400万美元、2.597亿美元和2.621亿美元，占总收入的比例分别为56%、63%、60%和71%[142] - 2022年第三季度，公司从百健获得1300万美元的里程碑付款，若百健推进另一款药物，公司将获得最高1000万美元的下一笔付款[143] - 截至2022年9月30日和2021年12月31日，公司与百健相关的递延收入分别为3.602亿美元和4.075亿美元[142] 与罗氏合作情况 - 截至2022年9月30日，公司从与罗氏（Roche）的合作中获得2.83亿美元[146] - 2022年和2021年第三季度及前九个月，公司从与罗氏的合作中获得的研发收入分别为4150万美元、390万美元、6540万美元和1140万美元，占总收入的比例分别为26%、3%、15%和3%[148] - 2022年第三季度，公司从罗氏获得3500万美元的付款，若罗氏推进一款药物，公司将获得最高9000万美元的下一笔付款[149] - 截至2022年9月30日和2021年12月31日，公司与罗氏相关的递延收入分别为2360万美元和3160万美元[148] 票据发行与回购 - 2021年4月，公司完成6.325亿美元可转换优先票据的发行，用部分净收益以2.57亿美元回购2.479亿美元本金的1%票据[151] 未偿本金余额 - 截至2022年9月30日，公司0%可转换优先票据的未偿本金余额为6.325亿美元，0.125%可转换优先票据的未偿本金余额为5.488亿美元[152][156] 法律诉讼和解 - 公司于2022年6月3日原则上同意以1250万美元和解Delaware诉讼，并于7月5日签署和解协议，10月11日法院批准该协议，公司在2022年第二季度记录了1250万美元的法律准备金和相应的诉讼和解费用，第三季度收到保险公司480万美元的和解费用分摊[162] 上市药物收入 - 公司目前有三款上市药物SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA，从SPINRAZA合作中获得超18亿美元收入，其中超13亿美元为销售特许权使用费[169][171] 新药申请与获批预期 - 公司计划在2022年底向FDA提交eplontersen的新药申请，tofersen的PDUFA日期为2023年4月25日，若获批公司商业产品组合将增加两款新药[169] 药物研究进展 - 公司目前有六种药物处于3期研究，针对八种适应症，包括ION363、eplontersen、tofersen、olezarsen、pelacarsen和donidalorsen[176][177] - 2022年9月公司公布eplontersen治疗ATTRv - PN的3期NEURO - TTRansform研究中期分析的积极结果[177] - 2022年7月Novartis完成pelacarsen的Lp(a) HORIZON 3期心血管结局研究的全部患者入组[177] - 2022年7月公司完成olezarsen治疗FCS的BALANCE 3期研究的全部患者入组，预计2023年年中公布数据[177] - 2022年第三季度公司启动olezarsen治疗SHTG的CORE2 3期确证性研究[177] - 2022年第四季度公司启动olezarsen治疗SHTG或高甘油三酯血症和动脉粥样硬化性心血管疾病的ESSENCE 3期支持性研究[177] - 公司计划在2022年11月美国过敏、哮喘和免疫学学会年会上公布donidalorsen治疗HAE患者的2期OLE研究一年治疗的新疗效和安全性结果[177] 营收情况 - 2022年第三季度和前九个月总营收分别为1.598亿美元和4.355亿美元，较2021年同期增长20%和18%[180][188] 现金及投资情况 - 截至2022年9月30日，公司现金及短期投资为20亿美元，之后的房地产交易增加了现金余额[180] 商业收入与特许权使用费 - 2022年第三季度和前九个月商业收入较2021年同期分别下降15%和13%，SPINRAZA特许权使用费分别下降7%和12%[189] 运营费用情况 - 2022年第三季度和前九个月运营费用分别为2.189亿美元和6.377亿美元，2021年同期分别为2.189亿美元和6.212亿美元，前九个月增长3%[180][190] - 公司预计2022年第四季度不包括股权奖励非现金补偿费用的运营费用将比2021年同期增加[192] 研发与专利费用 - 2022年第三季度和前九个月研发、专利费用分别为1.83亿美元和5.249亿美元，2021年同期分别为1.848亿美元和4.639亿美元[198] 销售成本情况 - 2022年第三季度和前九个月销售成本分别为1500万美元和1.04亿美元，2021年同期分别为3100万美元和8600万美元[196] 反义药物费用情况 - 2022年第三季度和前九个月，反义药物发现费用（不包括与股权奖励相关的非现金补偿费用）分别为2.5亿美元和6.86亿美元，较2021年同期的5.59亿美元和10.57亿美元有所下降[200] - 2022年第三季度和前九个月，反义药物开发费用（不包括与股权奖励相关的非现金补偿费用）分别为10.86亿美元和29.48亿美元，较2021年同期的8.02亿美元和21.06亿美元有所增加，主要因后期管线推进，3期研究数量从3项增至6项[201] 医疗事务费用情况 - 2022年第三季度和前九个月，医疗事务费用分别为4400万美元和1.27亿美元，较2021年同期的3000万美元和1亿美元有所增加，预计随着后期管线推进将继续增加[205] 制造与开发化学费用 - 2022年第三季度和前九个月，制造与开发化学费用（不包括与股权奖励相关的非现金补偿费用）分别为1.4亿美元和5.34亿美元，较2021年同期的1.11亿美元和3.21亿美元有所增加，因为近期商业发布做准备成本增加[207] 研发支持费用 - 2022年第三季度和前九个月，研发支持费用（不包括与股权奖励相关的非现金补偿费用）分别为1.39亿美元和4.14亿美元，较2021年同期的1.17亿美元和3.46亿美元有所增加，主要因支持管线和技术推进的占用和人员成本增加[210] 销售、一般和行政费用 - 2022年第三季度，销售、一般和行政费用（不包括与股权奖励相关的非现金补偿费用）为2.85亿美元，较2021年同期的2.4亿美元有所增加，因依普隆特森、多尼达洛森和奥莱扎森的上市活动；前九个月为8.36亿美元，较2021年同期的12.25亿美元有所下降，因阿克西亚合并和商业运营重组带来的运营效率提升[212] 股权奖励非现金补偿费用 - 2022年第三季度和前九个月，与股权奖励相关的非现金补偿费用在反义药物发现、开发、医疗事务、制造与开发化学、研发支持、销售、一般和行政费用中大多呈下降趋势，主要因阿克西亚合并和商业运营重组导致员工人数减少[200][201][205][207][210][212] 投资收入情况 - 2022年第三季度和前九个月，投资收入分别为7500万美元和1.34亿美元，较2021年同期的900

财务数据和关键指标变化 - 公司Q2和上半年收入分别为1.34亿美元和2.76亿美元，同比增长，主要来自上市产品和合作项目 [16] - 现金和投资在Q1到Q2基本持平，为20亿美元 [17] - SPINRAZA二季度全球销售额4.31亿美元，上半年9.04亿美元，对应版税收入分别为6000万美元和1.13亿美元 [17] - 二季度研发收入5600万美元，上半年1.26亿美元，均同比增长 [22] - 非GAAP运营费用二季度和上半年同比增加，主要因推进六项III期研究的研发费用增加 [23] - SG&A费用两个时期均同比下降，主要因去年Akcea整合和Sobi交易节省成本 [24] 各条业务线数据和关键指标变化 神经科学业务 - eplontersen在ATTR多神经病的III期NEURO - TTRansform研究中达到共同主要和关键次要终点，计划今年晚些时候提交NDA [8] - tofersen正在接受FDA优先审评，PDUFA日期为2023年1月25日，有望成为首个治疗遗传性ALS的疾病修正疗法 [10] 心血管业务 - olezarsen的BALANCE FCS研究已完成入组，计划明年读出数据；核心sHTG研究预计2024年读出数据；今年晚些时候将启动CORE 2研究，预计2024年读出数据 [11][33][34] - pelacarsen的Lp(a) HORIZON心血管结局研究已完成超8000名患者入组，有望成为首个解决LP(a)驱动心血管风险的药物，预计2025年读出数据并可能提交监管申请 [12][40][41] 罕见病业务 - donidalorsen的OASIS III期项目进展顺利，预计2024年读出数据；今年晚些时候将报告HAE患者二期开放标签扩展研究的新长期数据 [35] 各个市场数据和关键指标变化 - 在美国，SPINRAZA销售额同比企稳，且本季度停药率下降，公司预计随着美国市场趋势在其他地区显现，SPINRAZA可能恢复增长 [18] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于推进管线，预计将丰富的III期管线扩展到至少八种药物，涵盖10种不同适应症 [13] - 推进上市活动，为inotersen、olezarsen和donidalorsen等近期产品机会做准备 [14] - 专注于推进新技术，包括将LICA平台扩展到肝脏以外 [47] - eplontersen与AstraZeneca合作，凭借良好的疗效、安全性和耐受性，以及大规模的TTR心肌病研究设计，有望在市场竞争中取得优势 [9][54][55] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司上半年在推进关键优先事项、扩大商业管线和推出新变革性药物方面取得重大进展，有望明年将eplontersen和tofersen加入商业产品组合 [45][46] - 随着III期研究推进，预计今年研发费用将比去年增加25% - 30%，SG&A费用与去年持平 [26] - 公司拥有强大财务基础，有资源继续执行优先事项，推动未来显著增长 [27][48] 其他重要信息 - 公司认为非GAAP财务结果更能代表业务经济状况和管理方式 [3] - 公司在官网发布了新闻稿、相关财务表格和幻灯片 [3] - 会议包含前瞻性陈述，实际结果可能与预期有重大差异 [5] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: Eplontersen在ISA会议上希望展示什么，与现有TTR沉默剂数据对比应关注什么 - 公司期待分享35周中期分析的安全性、耐受性、TTR降低的靶点参与情况和疗效数据等；比较时应关注主要和次要终点以及神经病变的探索性终点，心肌病数据对Eplontersen也很重要 [52][53][54] 问题2: 对Eplontersen心肌病研究的顶线数据有何看法，是否会改变研究设计 - 公司对试验设计满意，认为能在多个重要患者亚组中生成丰富数据，目前没有看到改变试验设计的必要 [57][58][59] 问题3: tofersen NDA受理对其他神经或ALS项目以NFL为替代终点提交申请有何借鉴 - 生物标志物单独提交申请可能不可行，但可作为早期替代指标；公司研究设计有中期分析，能兼顾功能和神经丝变化 [63][64] 问题4: Cardio transform是否计划进行中期分析，APOLLO - B结果会如何影响该决策，以及Eplontersen的额外研究包括什么 - 公司有早期查看主要终点的选项，但会谨慎选择时机；APOLLO - B主要是功能变化的早期查看，公司期待其完整结果；Eplontersen的额外研究正在与合作伙伴积极讨论，暂未披露 [68][69][70] 问题5: NEURO - TTRansform数据或药物特性是否会促使医生从fitusiran转向Eplontersen，还是主要竞争新诊断患者 - 多神经病市场大，第一代沉默剂仅覆盖部分患者，两种药物都有机会获得新患者；Eplontersen有良好产品特性和上市策略，有望快速诊断和治疗患者；心肌病市场机会大，Eplontersen有研究设计和合作伙伴优势 [75][76][77] 问题6: HBV项目下半年数据更新情况，HAE项目二期OLE数据分享内容 - GSK在EASL展示了Bepirovirsen 24周治疗数据，效果显著，计划开展III期项目，关键是看B - Clear和B - Share研究数据；HAE项目将展示donidalorsen治疗一年的开放标签扩展数据，以证明疗效持久性，还会有每月和双月给药数据 [83][84][86] 问题7: Roche的FB项目进入III期的情况，以及肌肉LICA项目早期研究读出情况 - 公司有五项IIb期研究今年读出结果，Roche的FB - LRx在IgA肾病研究中疗效显著，基于此数据将推进到III期；肌肉LICA项目计划进入临床前开发，目前暂无更多细节 [91][93] 问题8: 即将公布的高血压数据的潜在疗效标准，Angelman项目与其他疾病修正疗法的差异及数据读出时间 - 高血压IIb期研究终点是与安慰剂相比收缩压下降，有两个剂量组；Angelman项目与其他疗法机制相同，但公司认为自己的药物是该领域最佳分子，目前处于首次人体研究，主要终点是安全性，也会监测其他临床终点，Biogen未公布数据读出时间 [101][102][104] 问题9: 是否会将6分钟步行测试从TTR心肌病III期研究的次要终点提升为主要终点以更快上市，AGT的领先化合物和备用化合物的差异及继续投资两者的原因 - 目前不考虑将6分钟步行测试提升为主要终点，因为标准治疗已有死亡率和心血管事件数据，公司更注重为医生和患者提供最权威数据集；AGT有两项研究正在进行，一项是IIb期难治性高血压研究，另一项是心力衰竭研究；还启动了Gen 2.5化学结构的分子研究，预计其效力和持久性更强，公司将根据数据决定后续投资策略 [110][111][116] 问题10: IgAN数据是仅针对Factor B还是更广泛的补体领域，GOLDEN研究是否会在下半年公布顶线数据 - IgAN数据显示Factor B LRx在该患者群体中具有潜在的最有效治疗方法，不仅限于Factor B，而是涵盖公开领域的所有数据；GOLDEN试验今年不计划读出数据，该研究规模大，仍在入组中 [121][122][123] 问题11: Eplontersen何时向EMA提交多神经病申请，Cardio transform在扩大到1000名患者前是否进行过中期分析，306或BIIB115与SPINRAZA的差异及开始I期的时间 - Eplontersen今年将在美国提交申请，EMA申请将在FDA之后，最终将包含第65周的最终终点数据；扩大Cardio transform样本量和持续时间是基于患者人口统计学因素，未考虑任何中期数据；306或BIIB115基于临床前数据有大幅延长给药间隔的潜力，但需在临床中验证，Biogen未公布新研究开始时间 [130][131][134] 问题12: Acromegaly的Cimdelirsen研究患者中初治和经治患者的比例，以及进入III期希望看到的结果 - 该研究是单药治疗，患者包括之前接受过治疗但不耐受或无反应的患者；公司希望看到IGF - 1生物标志物显著降低，使大量患者的IGF - 1达到正常范围，这对患者生活质量有意义 [136][137] 问题13: 肌肉LICA临床前项目倾向关注的适应症 - 公司并非适应症无关，而是关注神经肌肉领域、心血管适应症和偏头痛等，认为该技术在多个适应症和项目中广泛有用 [142] 问题14: olezarsen的FCS研究持续时间、数据读出时间和预期结果，以及对高甘油三酯研究的借鉴，CORE 2研究设计和规模是否与第一个相同，能否加速入组，Tofersen在美国提交申请后是否期望优先审评，与AstraZeneca的上市计划，包括销售团队规模和与支付方的初步沟通 - FCS研究为期一年，预计年中读出数据，主要终点是甘油三酯降低，预计效果显著，安全性良好，次要终点关注甘油三酯对患者的影响和生活质量；对高甘油三酯研究有很强借鉴作用，预计更高剂量会带来更大甘油三酯降低；CORE 2研究设计与CORE相似，入组需要时间，公司一直在寻找提高入组效率的方法；Tofersen美国申请能否获得优先审评由FDA决定；与AstraZeneca合作良好，Ionis在医学分享方面发挥主导作用，目前正在积极确定销售团队规模，开展同行对话和护士病例团队等活动为上市做准备 [147][148][155]