纪要涉及的行业和公司 - 行业：生物科技行业 - 公司：Ionis Pharmaceuticals, Inc.（纳斯达克股票代码：IONS） 核心观点和论据 公司战略与财务状况 - 公司有新CEO Brett Monia，愿景是在过去30年成就基础上使公司成为生物科技领导者，未来几年有望提交10个以上治疗罕见和常见疾病的反义药物新药申请（NDA），超半数为公司自有项目[3] - 公司财务基础坚实，现金超20亿美元，过去两年盈利，今年也预计盈利[4] 商业药物情况 - **SPINRAZA**：去年销售额超20亿美元的畅销药，仍有增长机会，全球约有4.5万脊髓性肌萎缩症（SMA）患者，目前仅约1.1万人使用该药物；公司通过DEVOTE研究提高剂量以增加疗效并延长给药间隔，同时寻找后续分子实现每年给药一次的目标[4][21][22][18][19] - **TEGSEDI**：治疗罕见病的一流药物，是因转甲状腺素蛋白淀粉样变性（TTR amyloidosis）导致的多发性神经病患者在家皮下注射的治疗选择，Akcea在扩大患者数量，在西班牙、葡萄牙和意大利获得定价[4][5] - **WAYLIVRA**：治疗罕见病的一流药物，今年与FDA互动积极，计划今年晚些时候重新提交美国批准申请，在德国、奥地利和法国部分地区有商业渠道，有更多家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）患者开始使用该疗法[4][5] 临床阶段药物进展 - **Phase 3研究药物**： - **tominersen**：首个针对亨廷顿病根源的药物，Phase 3研究几个月前完成入组，预计2022年获得数据，有两种给药方案，每两个月或每四个月给予120毫克[6][24] - **tofersen**：首个针对因超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变导致的肌萎缩侧索硬化症（ALS）遗传病因的药物，Phase 3研究预计明年出数据，Phase 1/2研究已显示有趣结果[6] - **降低脂蛋白(a) [Lp(a)]的药物**：可治疗全球数百万患者，采用LICA技术，是最有效的药物之一[7] - **Akcea's TTR LRx**：TEGSEDI的后续药物，采用LICA技术，正在进行两项Phase 3研究，分别针对TTR淀粉样变性引起的多发性神经病和心肌病患者[7] - **AKCEA - APOCIII - LRx**：计划年底开始针对WAYLIVRA的LICA后续药物的Phase 3研究[8] - **中期管线**：今年第一季度已有两项Phase 2研究的概念验证结果，下半年计划报告更多数据，包括口服反义药物、针对囊性纤维化的ENaC气雾剂递送反义药物以及三项针对肢端肥大症、遗传性血管性水肿（HAE）和顽固性高血压的LICA药物的Phase 2研究数据[8][9] 反义技术进展 - **技术发展历程**：从第一代分子发展到第二代分子，如TEGSEDI、WAYLIVRA和首个获批的反义药物Kynamro，Kynamro证明了核酸疗法可在人体中作用于靶点并产生治疗益处[11] - **关键技术进步**： - **LICA技术**：GalNAc配体可将药物特异性靶向肝细胞，提高效力约30倍，延长给药间隔，减少剂量和副作用，与Gen 2.5技术有协同作用，可使效力提高100倍以上，已应用于多个项目[12][13][14] - **Gen 2.5技术**：使用更高亲和力的化学修饰，增加与目标RNA的结合亲和力，提高效力，已广泛应用于癌症管线和肺部ENaC气雾剂药物[13][14][15] 市场竞争与药物前景 - **SPINRAZA市场竞争**：尽管面临诺华基因疗法和罗氏口服Risdiplam的竞争，但SPINRAZA仍是SMA的标准治疗药物，疗效高，竞争对手尚未证明其长期安全性和有效性，SPINRAZA在全球仍有很大增长机会[17][22] - **tominersen前景**：Phase 3研究进展顺利，对给药方案有信心，Phase 1/2开放标签扩展研究有生物标志物、安全性和药代动力学数据，预计2021年在医学会议上公布数据，该药物安全性良好，能降低突变亨廷顿蛋白，有望为亨廷顿病带来治疗益处[24][25][28][29] - **LICA技术优势**：降低剂量和给药频率，增加患者便利性和市场竞争力，安全性良好，可应用于更大市场适应症[31][32] 其他重要但可能被忽略的内容 - 公司计划今年报告一种口服反义药物的数据，目标尚未披露，用于心血管疾病[8] - 公司公布了针对胰腺β细胞的GLP - 1靶向方法，效力显著提高，正在努力推进该技术；同时有广泛积极的LICA项目，针对多种组织进行反义分子靶向[36][37]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, DC 20549 Form 10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the Quarterly Period Ended March 31, 2020 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from _____ to _____ Commission file number 000-19125 Ionis Pharmaceuticals, Inc. (Registrant's telephone number, including area code) Securities registered pursuant to S ...

财务数据关键指标变化 - 截至2019年12月31日，公司累计亏损约7亿美元，股东权益约17亿美元[345] - 公司净运营亏损结转和某些其他税收属性的使用可能受限，若发生超过50%的股权变更，使用这些属性的能力可能受限[346][348] - 截至2019年12月31日，公司现金、现金等价物和短期投资为25亿美元，若无法成功商业化药物，未来需额外资金[361] - 2019年12月31日前12个月，公司普通股市场价格在每股86.58美元至52.45美元之间波动[365] - 2019年12月，公司与新投资者和现有1%票据持有人交换3.756亿美元的1%票据，获得4.393亿美元的0.125%票据，并发行1.095亿美元的0.125%票据[374] - 可转换高级票据转换时公司可能发行约1120万股普通股，0.125%可转换高级票据相关权证交易可能发行最多660万股普通股[376] - 2019年公司收入11.226亿美元，研发和专利费用4.657亿美元，销售、一般和行政费用2.866亿美元，净利润2.941亿美元[401] - 截至2019年12月31日，公司现金、现金等价物和短期投资为24.995亿美元，营运资金24.476亿美元，总资产32.331亿美元[401] - 2019年公司总营收11.226亿美元，较2018年的5.997亿美元近乎翻倍，主要因研发收入翻倍及商业收入增长超35%[413] - 2019年公司总运营费用7.567亿美元，高于2018年的6.61亿美元，主要因投资全球产品发布及推进拓展产品线[413][415] - 2019年公司运营收入3.659亿美元，2018年为亏损6140万美元，2017年为3100万美元[413] - 2019年公司净利润3.033亿美元，2018年为2.15亿美元，2017年为亏损1080万美元[413] - 2019年公司现金、现金等价物和短期投资为24.995亿美元，高于2018年的20.841亿美元和2017年的10.227亿美元[413] - 2019年公司从合作伙伴处获得超9亿美元付款[415] - 2019年第四季度，公司因提前完成与百健的合作研发服务义务，确认830万美元额外收入[425] - 2018年第四季度，公司逆转此前对Ionis独立美国联邦净递延税资产的估值备抵，获3.321亿美元一次性非现金税收优惠[431] - 截至2019年12月31日，公司对Akcea的全部净递延税资产和Ionis的净州递延税资产维持1.97亿美元全额估值备抵[432] - 2019年公司利用Ionis的州递延税资产减少5910万美元州税负债，并相应减少州估值备抵[433] - 2019年总营收为11.23亿美元，2018年为5.997亿美元，商业收入增长超35%，研发收入翻倍[437,438] - 2019年运营费用为7.567亿美元，2018年为6.61亿美元，研发和销售、一般及行政费用均增加[439] - 2019年产品销售成本为438.4万美元，2018年为182万美元，主要因商业产品销售增加[443] - 2019年研发和专利费用为4656.88万美元，2018年为4146.04万美元[444] - 2019年反义药物发现费用为1044.19万美元，2018年为789.17万美元，因推进研究项目和投资互补技术[447] - 2019年反义药物开发费用为2524.18万美元，2018年为2391.36万美元，开发费用基本持平[448,450] - 2019年制造和开发化学费用为520.76万美元，2018年为488.42万美元[454,455] - 2019年从辉瑞获得2.46亿美元许可收入，从诺华获得1.5亿美元许可收入，从百健获得1.81亿美元合作收入等[438] - 阿克西亚运营费用含2亿美元公司间药物开发费用，合并结果中已消除[440,451] - 2019年研发支持费用为5.6776亿美元，2018年为4.7709亿美元，增长主要因Akcea业务扩张[457][458] - 2019年销售、一般和行政费用为2.86644亿美元，2018年为2.44622亿美元，增长源于TEGSEDI和WAYLIVRA商业化及业务增长[460][461] - 2019年Akcea Therapeutics运营费用为4.50466亿美元，2018年为2.95683亿美元，开发和专利费用因 sublicense费用增加[462] - 2019年投资收入为5220万美元，2018年为3020万美元，增长因平均现金余额和回报率提高[466] - 2019年利息费用为4876.8万美元，2018年为4478.9万美元[467] - 2019年提前偿还债务产生2190万美元非现金损失[468] - 2019年所得税费用为4350万美元，2018年所得税收益为2.911亿美元，2018年有一次性非现金税收优惠[469] - 2019年净利润为3.033亿美元，2018年为2.15亿美元，增长因收入增加[470] - 截至2019年12月31日，公司拥有Akcea约76%股份，2019年Akcea非控股权益净收入为910万美元，2018年净亏损为5880万美元[471] - 截至2019年12月31日，公司现金、现金等价物和短期投资为25亿美元，股东权益为17亿美元，2018年分别为21亿美元和12亿美元[474] - 截至2019年12月31日，公司合同义务总计9.711亿美元，其中1年内到期960万美元，1 - 3年到期3.254亿美元，3 - 5年到期5.621亿美元，5年后到期7400万美元[477] - 2019年12月，公司用3.756亿美元的1%票据交换4.393亿美元的0.125%票据，并发行1.095亿美元的0.125%票据，以减少现金利息支付、提高转换价格和延长债务到期日[478] - 公司进行的看涨价差交易成本为5260万美元，其中购买票据套期保值花费1.087亿美元，出售认股权证获得5610万美元，有效转换价格提高到123.38美元[479] - 截至2019年12月31日，0.125%票据未偿还本金余额为5.488亿美元，到期日为2024年12月，利率0.125%，转换价格为每股83.28美元，可转换普通股总数为660万股[482] - 截至2019年12月31日，1%票据未偿还本金余额为3.099亿美元，到期日为2021年11月，利率1%，转换价格为每股66.81美元，可转换普通股总数为460万股[484] - 2015年6月公司与摩根士丹利签订五年期循环信贷协议，2016年2月修订，最高可提供3000万美元循环信贷，2019年第三季度还清1250万美元借款并终止协议[485] - 2017年7月，公司以7940万美元购买主要研发设施大楼，以1400万美元购买制造设施，用总计6040万美元的抵押贷款融资，研发设施和制造设施抵押贷款利率分别为3.88%和4.20%，均于2027年8月到期[487] 各条业务线数据关键指标变化 - 2019年公司推进四种新药进入关键研究，五种药物报告积极临床概念验证结果，六种Ionis自有药物进入早期开发阶段[404] - 公司计划到年底开展六项关键研究，报告六种或更多药物的临床概念验证数据，优化额外给药途径[405] - 公司有三种商业药物在全球主要市场获批，四种药物处于关键研究阶段，目标是到2021年底前启动多达五项额外关键研究[409] - 截至2019年12月31日，超过10000名患者接受SPINRAZA治疗，该药物在50多个国家获批，40个国家有正式报销，公司从合作中获得超10亿美元收入，其中超6.4亿美元为销售特许权使用费[410] - TEGSEDI于2018年在美国、欧盟和加拿大获批，在10多个国家商业可用，Akcea计划在更多国家推出，PTC Therapeutics在巴西推出并向其他拉美国家拓展[411] - 2019年第三季度推出WAYLIVRA，2018年第三季度开始确认TEGSEDI产品销售成本[437,443] 公司运营风险 - 公司药品若不被市场接受，难以产生大量收入或持续盈利[302] - 若无法与第三方支付方就药价达成一致，药品可能无法在该市场销售[303] - TEGSEDI在美国市场的主要竞争对手是ONPATTRO，其无黑框警告或REMS计划[305] - 公司依赖与百健的合作来开发和商业化SPINRAZA，百健可随时终止合作[317][318] - 若Akcea无法优化和维持有效的营销和销售能力，可能无法从TEGSEDI和WAYLIVRA获得显著产品收入[319] - 若Akcea无法有效构建和管理基础设施，TEGSEDI和WAYLIVRA的销售可能受到不利影响[326] - 公司药品销售依赖第三方支付方的覆盖和报销，若支付不足，收入将受限[327] - 美国《患者保护与平价医疗法案》影响制药行业，其未来走向不明[328] - 美国和国际市场未来药品覆盖和报销可能受限，政府有多项控价措施[329] - 若渤健无法可靠生产SPINRAZA药物，其商业成功将受影响[331] - 公司药品需获监管批准才能销售，WAYLIVRA曾收到FDA拒绝信[332][333] - 临床测试结果不佳，公司可能放弃药物开发项目，历史药物失败率高[335] - 前期临床研究成功不代表后期成功，临床研究失败或延迟因素多[336][341] - 公司药品化学结构相似，一种药品安全问题可能影响其他药品开发[337] - 公司需控制药品制造成本以实现盈利，制造需符合法规[339][340] - 公司依赖第三方进行临床研究，其失职会影响药品开发和商业化[343] - 公司依赖企业合作伙伴为药物开发和商业化提供资金，若合作伙伴停止资助或无法获得新伙伴，业务可能受影响[349][350] - 若公司未按预期实现里程碑，证券价格可能下跌[354] - 若无法保护专利和其他专有权利，公司竞争力可能受影响[355] - 2020年1月，公司创始人兼首席执行官过渡为执行董事长，新首席执行官上任，若过渡不成功，业务可能受影响[363] - 公司依赖关键人员，若失去或无法吸引和留住高技能人员，业务可能受影响[364] - 公司面临潜在产品责任索赔，相关保险可能不足或无法以合理费率获得[367] - 2016年6月23日英国公投决定脱欧，2020年1月31日正式脱欧，过渡期至2020年12月31日，脱欧可能影响公司在英国商业化、营销和销售产品候选药物的能力[384][385] 公司管理与战略调整 - 2018年9月6日，Akcea因收到FDA关于WAYLIVRA新药申请的完整回应函，将员工人数减少约12%[321] - 2019年9月起，Akcea对高级领导团队进行了多项调整，包括CEO、总裁等离职[320] - 2018年8月，Akcea授予PTC Therapeutics在拉丁美洲和某些加勒比国家商业化TEGSEDI和WAYLIVRA的独家权利[325] - 公司章程规定，与持有公司15%或以上有表决权股份的股东进行合并或某些其他业务交易，需至少66 2/3%的有表决权股东批准[371] - 2019年9月，董事会批准最高1.25亿美元的初始股票回购计划，无到期日；2019年第四季度回购53.5万股，花费约3400万美元；2020年第一季度用剩余9060万美元回购额外股份[394][395] 公司资产与设施情况 - 截至2020年2月20日，公司位于卡尔斯巴德的离子实验室和办公空间设施面积为17.6万平方英尺，为自有物业[387] - 截至2020年2月20日，公司位于卡尔斯巴德的离子制造设施面积为2.87万平方英尺，为自有物业[387] - 截至2020年2月20日，公司位于卡尔斯巴德的离子制造支持设施面积为2.58万平方英尺，租赁期限至2021年，有两次五年期续租选择权[387] - 截至2020年2月20日，公司位于卡尔斯巴德的离子办公空间设施面积为0.58万平方英尺，租赁期限至2023年，有一次五年期续租选择权[387] - 截至2020年2月20日，公司位于波士顿的阿克西亚办公空间设施面积为3.0175万平方英尺，租赁期限至2028年，有一次五年期续租选择权[387] - 截至2020年2月20日，公司位于卡尔斯巴德的阿克西亚办公和离子存储空间设施面积为1.87万平方英尺，租赁期限至2023年，有一次五年期续租选择权[387] 公司股东情况 - 截至2020年2月20日，公司普通股有大约516名在册股东[392] 公司财务表现对比 - 2014 - 2019年，公司股票100美元初始投资累计回报从100美元到97.85美元，纳斯达克综合指数从100美元到200.49美元，纳斯达克生物技术指数从100美元到121.92美元[399] 公司内部控制情况 - 公司管理层认为截至2019年12月31日，披露控制和程序有效[495] - 公司管理层认为截至2019年12月31日，财务报告内部控制有效[497] - 安永会计师事务所审计了公司截至2019年12月31日财务报告内部控制的有效性[498]

公司药物研发管线情况 - 公司拥有超40种处于研发管线的药物，涵盖多个治疗领域[187][195] - 截至2019年9月，公司持有Akcea约75%股份，Akcea有4种临床阶段药物[193] 各药物获批及销售情况 - 截至2019年9月，SPINRAZA在超50个国家获批，超9300名患者接受治疗，公司已获超5.6亿美元商业收入[189] - TEGSEDI于2018年在美国、欧盟和加拿大获批，自推出后产品销售超3000万美元，2019年10月在巴西获批，公司获400万美元收入[190] - WAYLIVRA于2019年5月获欧盟有条件上市许可，在BROADEN研究中达到主要和重要次要终点[191] - 2019年SPINRAZA前九个月全球销售额增长近25%至超15亿美元，患者数量增加约11%至约9300人[201] 公司合作收入情况 - 2019年10月，Akcea与辉瑞合作，将获2.5亿美元预付许可费，最高13亿美元里程碑付款和15%-20%分级特许权使用费，公司将获50%[194] - 2019年前九个月公司从合作伙伴处获超4.8亿美元付款，2019年第四季度已从辉瑞和拜耳获得2.6亿美元付款[199] - 预计2019年第四季度确认与辉瑞的AKCEA - ANGPTL3 - LRx许可相关收入，还将从拜耳获得1000万美元推进IONIS - FXI - LRx的收入 [205] - 公司从诺华、罗氏、葛兰素史克和阿尔尼拉姆获得授权收入分别为1.5亿美元、3500万美元、2500万美元和2000万美元 [207] 公司财务关键指标变化 - 2019年前九个月公司总收入6.28918亿美元，较2018年同期增长超50%，主要因SPINRAZA特许权使用费和研发收入增加[197] - 2019年前九个月公司总运营费用5.23689亿美元，较2018年同期增加，主要因TEGSEDI和WAYLIVRA全球推出的投资[197][198] - 2019年前九个月总营收6.28918亿美元，2018年同期为4.07559亿美元，商业营收增长超35% [204] - 2019年9月30日止三个月和九个月运营费用（不含非现金股权奖励薪酬费用）增加，主要因投资TEGSEDI和WAYLIVRA全球上市 [209] - 2019年第三季度开始确认产品销售成本，截至9月30日的三个月和九个月分别为96.7万美元和337.3万美元 [211] - 2019年研究、开发和专利费用为3.16948亿美元，2018年为3.01153亿美元 [214] - 2019年9月30日止三个月和九个月反义药物发现费用略高于2018年同期 [217] - 2019年9月30日止九个月反义药物开发费用为1.77805亿美元，2018年为1.74111亿美元，开发费用有所下降 [218] - 2019年9月30日止九个月开发费用下降主要因WAYLIVRA、TEGSEDI及AKCEA - APO(a) - LRx开发权转移 [220] - 2019年和2018年截至9月30日的三个月，公司反义药物开发总费用分别为57549000美元和54337000美元；九个月分别为177805000美元和174111000美元[221] - 2019年和2018年截至9月30日的三个月，公司制造和运营总费用分别为12023000美元和10321000美元；九个月分别为36086000美元和37107000美元[224] - 2019年和2018年截至9月30日的三个月，公司研发支持总费用分别为13708000美元和11743000美元；九个月分别为40855000美元和34761000美元[227] - 2019年和2018年截至9月30日的三个月，公司销售、一般和行政总费用分别为60036000美元和68712000美元；九个月分别为203368000美元和178563000美元[230] - 2019年和2018年截至9月30日的三个月，Akcea Therapeutics运营总费用分别为53215000美元和84249000美元；九个月分别为256152000美元和213428000美元[233] - 2019年前九个月Akcea开发和专利费用增加，是因支付7500万美元 sublicense费；预计第四季度因1.25亿美元 sublicense费费用将增加[234] - 2019年截至9月30日的三个月和九个月，Akcea的SG&A费用增加，主要因TEGSEDI和WAYLIVRA商业化[235] - 2019年前三季度公司从成立起累计收入约38亿美元，股权证券净收益约18亿美元，长期债务借款约14亿美元[246] - 2019年9月30日，公司现金、现金等价物和短期投资为22亿美元，股东权益为15亿美元，较2018年底有所增加[248] - 2019年第三季度和前九个月，公司投资收入分别为1310万美元和3900万美元，较2018年同期增加[238] - 2019年第三季度和前九个月，公司TEGSEDI商业化活动亏损份额分别为890万美元和2940万美元[236] - 2019年第三季度和前九个月，公司净亏损分别为1840万美元和净收入9930万美元，较2018年同期有所变化[242] - 2019年9月30日，公司拥有Akcea约75%的股份，非控股权益亏损较2018年同期减少[243] - 2019年第三季度和前九个月，归属于普通股股东的净收入分别为2620万美元和1.097亿美元，较2018年同期增加[244] - 2019年9月30日，公司合并营运资金为22亿美元，债务和其他义务总计7.634亿美元[250] 公司其他情况 - 公司使用专有反义技术进行药物发现研究，投资相关项目以扩大药物管线 [215][216] - 2019年第一季度，公司收到280万股Akcea普通股，作为Akcea支付的7500万美元 sublicense费；预计在辉瑞对AKCEA - ANGPTL3 - LRx的许可完成后，收到690万股Akcea普通股，作为1.25亿美元 sublicense费[221] - 2018年第三季度，Akcea在TEGSEDI获批后开始确认产品销售成本费用[233] - 2019年截至9月30日的三个月和九个月，研发支持费用略高于2018年同期，主要因业务增长[227] - 2019年9月，董事会批准最高1.25亿美元的普通股回购计划，目前尚未回购[249] - 公司面临利率和外汇汇率变化风险，假设外汇汇率变动10%对财务报表无重大影响[259][260]

公司药物管线情况 - 公司拥有超40种药物的管线，涵盖多个治疗领域[166][172] 产品获批及销售情况 - 截至2019年6月，Spinraza在超40个国家获批，超8400名患者接受治疗，公司已获超4.8亿美元商业收入[168] - TEGSEDI自2018年底推出后已获近2000万美元产品销售收入[169] - 2019年上半年SPINRAZA全球销售额增长近30%至10亿美元，患者数量增加约12%至约8400人[180] - 2019年上半年TEGSEDI产品销售额为1700万美元，Q2为1000万美元[180] 公司股份持有情况 - 截至2019年6月，公司拥有Akcea约76%的股份[171] - 截至2019年6月30日，公司持有Akcea约76%股份，2019年上半年非控股股东净亏损分别为910万美元和270万美元，2018年同期为1620万美元和2560万美元[222] 合作收入预期 - 公司现有合作关系未来有望获得超200亿美元里程碑付款和许可费[173] 公司整体收入情况 - 2019年Q2和上半年收入分别为1.638亿美元和4.61亿美元，较2018年同期显著增长[174][175] - 2019年上半年从合作伙伴处获得超3.7亿美元付款，2018年上半年超12亿美元[177] - 2019年3月和6月的总营收分别为1.638亿美元和4.61亿美元，2018年同期分别为1.177亿美元和2.622亿美元[182] - 2019年上半年商业收入和研发收入显著增加，SPINRAZA特许权使用费带来的商业收入增长超30%，TEGSEDI产品销售较本季度第一季度增长超40%[182] - 公司从诺华、罗氏和Alnylam分别获得1.5亿美元、3500万美元和2000万美元收入[186] 公司整体运营费用情况 - 2019年Q2和上半年运营费用分别为1.826亿美元和3.583亿美元，较2018年同期有所增加[174][176] - 2019年3月和6月的运营费用分别为1.826亿美元和3.583亿美元，2018年同期分别为1.68亿美元和3.157亿美元，运营费用同比增加主要因投资TEGSEDI全球发布[183] 公司各项成本费用情况 - 2019年3月和6月的产品销售成本分别为120万美元和220万美元，2018年上半年无产品销售成本[188] - 2019年3月和6月的研发和专利费用分别为8240万美元和1.644亿美元，2018年同期分别为8260万美元和1.67亿美元[190] - 2019年3月和6月的反义药物发现费用分别为1570万美元和3030万美元，2018年同期分别为1360万美元和2750万美元，费用略增[194] - 2019年3月和6月的反义药物开发费用分别为4900万美元和9690万美元，2018年同期分别为5230万美元和1.023亿美元，费用略有下降[195] - 2019年3个月和6个月截至6月30日，制造和运营费用分别为930万美元和1950万美元，较2018年同期的970万美元和2200万美元略有下降[200] - 2019年3个月和6个月截至6月30日，研发支持费用分别为840万美元和1770万美元，较2018年同期的700万美元和1520万美元略有上升[204] - 2019年3个月和6个月截至6月30日，销售、一般和行政费用分别为5710万美元和1.043亿美元，较2018年同期的5160万美元和8640万美元有所增加[207] - 2019年3个月和6个月截至6月30日，Akcea Therapeutics运营费用分别为5100万美元和1.7亿美元，2018年同期分别为6960万美元和1.107亿美元[210] - 2018年第三季度，Akcea在TEGSEDI获批后开始确认产品销售成本费用[211] - 2019年上半年，Akcea的开发和专利费用因支付7500万美元 sublicense费用而增加，排除该费用后因AKCEA - APO(a) - LRx项目转移而减少[212] - 2019年3个月和6个月截至6月30日，Akcea的SG&A费用增加，因继续建设商业基础设施和推进产品商业化活动[213] - 2019年上半年制造和运营费用下降，主要因2018年第一季度计入的TEGSEDI制造成本在2019年上半年未再发生[200] - 研发支持费用增加主要因公司业务增长带来的相关成本[204] - 销售、一般和行政费用增加主要因TEGSEDI商业化成本[207] 公司与Akcea费用相关情况 - 2019年第一季度，公司收到280万股Akcea普通股，作为Akcea欠公司7500万美元转授权费的支付[196] - Akcea在其研发费用中确认了7500万美元转授权费，公司在合并结果中消除了该费用[196] 公司TEGSEDI损益分担情况 - 2019年第一季度开始与Akcea分享TEGSEDI损益，2019年上半年TEGSEDI商业化活动亏损分担额分别为1150万美元和2050万美元[214] 公司投资及利息相关情况 - 2019年上半年投资收入分别为1370万美元和2590万美元，较2018年同期的510万美元和870万美元有所增加[216] - 2019年上半年利息费用分别为1180万美元和2340万美元，较2018年同期的1110万美元和2210万美元略有上升[217] 公司所得税及净利润情况 - 2019年上半年所得税收益为690万美元，费用为2410万美元，2018年同期费用为40万美元[219] - 2019年上半年净亏损为1000万美元，净利润为8090万美元，2018年同期净亏损为5660万美元和6740万美元[221] 公司财务状况相关情况 - 截至2019年6月30日，公司现金、现金等价物和短期投资为23亿美元，股东权益为15亿美元，较2018年底有所增加[226] - 截至2019年6月30日，公司合并营运资金为22亿美元，债务及其他义务为7.759亿美元，较2018年底有所增加[227] - 截至2019年6月30日，公司1%可转换优先票据未偿还本金余额为6.855亿美元，将于2021年11月到期[231] - 2017年7月，公司分别以7940万美元和1400万美元购买研发和制造设施，分别融资5130万美元和910万美元，利率分别为3.88%和4.20%，2027年8月到期[234] 公司汇率影响情况 - 公司有以非美元为功能货币的海外子公司，财务状况、经营成果和现金流会受外币兑美元汇率波动影响[239] - 假设外币汇率变动10%，不会对合并财务报表产生重大影响[239] - 公司业务战略包含潜在重大国际扩张，预计未来汇率波动影响可能更显著[239]

药物管线与业务进展 - 公司拥有超40种药物的管线，有望在2020年底使10种药物进入3期研究[158][159] - 截至2019年3月，SPINRAZA在超40个国家获批，超7500名患者接受治疗，公司已获超4.1亿美元特许权使用费[160] - TEGSEDI于2018年在美国、欧盟和加拿大获批，自推出以来产品销售额达900万美元[161] - WAYLIVRA于2019年5月获欧盟有条件上市许可，公司获PTC 600万美元里程碑付款[162][170] 股权情况 - 截至2019年3月，公司拥有Akcea约76%的股份[163] - 截至2019年3月31日，公司拥有Akcea约76%的股份[215] 未来收入预期 - 公司现有合作关系未来有望获得超200亿美元里程碑付款和许可费[166] - 预计Alnylam将公司技术授权给Regeneron的交易完成后，公司将获得2000万美元转授权收入[175] 财务数据关键指标变化 - 营收与付款 - 2019年第一季度总营收2.972亿美元，较2018年同期的1.444亿美元显著增加[167] - 2019年第一季度从合作伙伴处收到超2.7亿美元付款，2018年同期超1.55亿美元[169] 财务数据关键指标变化 - 运营费用 - 2019年第一季度运营费用1.757亿美元，较2018年同期的1.477亿美元有所增加[168] - 2019年第一季度总运营费用为1.76亿美元，2018年同期为1.48亿美元[179] - 2019年第一季度Ionis Core运营费用为7851.4万美元，2018年同期为8347.6万美元[179] - 2019年第一季度Akcea Therapeutics运营费用为1.28亿美元，2018年同期为4105.2万美元[179] - 2019年第一季度内部公司活动消除费用为7644.6万美元，2018年同期为525.9万美元[179] - 2019年第一季度Akcea运营费用为1.191亿美元，较2018年同期的4110万美元有所增加[204] 财务数据关键指标变化 - 各项费用 - 2019年第一季度产品销售成本为104.1万美元，2018年第一季度无产品销售成本[181] - 2019年第一季度研发和专利总费用为1.06亿美元，2018年同期为1.04亿美元[183] - 2019年第一季度反义药物发现费用为2012.5万美元，2018年同期为1828.1万美元[189] - 2019年第一季度反义药物开发费用为6015万美元，2018年同期为5885.8万美元[190] - 2019年第一季度制造和运营费用为1221.1万美元，2018年同期为1471.1万美元[195] - 2019年第一季度研发支持费用为1393.1万美元，2018年同期为1221.8万美元[198] - 2019年第一季度销售、一般和行政费用为4730万美元，较2018年同期的3490万美元有所增加[201] - 2019年第一季度利息费用为1160万美元，较2018年同期的1090万美元略有增加[211] - 2019年第一季度所得税费用为3100万美元，较2018年同期的1.5万美元有所增加[213] 财务数据关键指标变化 - 收入与利润 - 2019年第一季度投资收入为1210万美元，较2018年的360万美元有所增加[210] - 2019年第一季度净收入为9090万美元，而2018年同期净亏损为1080万美元[214] - 2019年第一季度归属于普通股股东的净收入为8440万美元，而2018年同期净亏损为140万美元[217] 财务数据关键指标 - 资产与负债 - 截至2019年3月31日，公司现金、现金等价物和短期投资为23亿美元，股东权益为14亿美元[219] - 截至2019年3月31日，公司1%可转换优先票据未偿还本金余额为6.855亿美元[223] 设施购买与融资 - 2017年7月公司以7940万美元购买主要研发设施大楼，以1400万美元购买制造设施[228] - 公司为主要研发设施和制造设施的购买分别融资5130万美元和910万美元[228] - 主要研发设施抵押贷款利率为3.88%，制造设施抵押贷款利率为4.20%[228] 采购与业务计划 - 截至2019年3月31日公司有未完成的采购订单[229] - 公司计划与合作伙伴合作获取额外收入，可能产生额外现金支出[230] 风险情况 - 公司主要通过长期债务安排面临利率变化风险，次要通过某些短期投资[231] - 公司有以外币为功能货币的外国子公司，面临外汇汇率变化风险[232] - 假设外汇汇率变动10%，对合并财务报表无重大影响[232] 贷款利率选择 - 贷款利率有三种选择，一是一个月伦敦银行同业拆借利率加1.25%的浮动利率；二是按公司选择的1、2、3、4、6或12个月期限，伦敦银行同业拆借利率加1.25%的固定利率；三是贷款期间的伦敦银行同业拆借利率掉期固定利率[233]

公司业务风险 - 公司药品若不被市场接受，将难以产生收入和实现盈利，市场接受度受营销授权、疗效安全、成本效益等多因素影响[302][304] - TEGSEDI美国产品标签有血小板减少症和肾小球肾炎盒装警告，需定期血液和尿液监测，有REMS计划；WAYLIVRA临床研究中很多患者血小板计数下降，预计产品标签需定期血液监测，这些可能影响吸引和留住患者的能力[305] - 公司竞争对手众多，包括大型制药公司和专业生物制药公司，部分竞争对手在资金、技术、人力和经验上更具优势，可能使公司药品过时或缺乏竞争力[306][308] - 公司依赖与渤健（Biogen）的合作开发和商业化SPINRAZA，若渤健失败或合作终止，公司业务可能受负面影响[315][316] - 阿克西亚（Akcea）若无法优化和维持有效的营销和销售能力，或无法与第三方达成营销和销售协议，可能无法从TEGSEDI获得显著产品收入[317] - 政府或第三方支付方若不能为公司药品提供足够的覆盖范围和支付率，公司收入将受限，未来覆盖和报销可能面临更多限制[322][325] - 渤健若无法为SPINRAZA制造成品药品或提供活性药物物质的上市后供应，SPINRAZA可能无法保持商业成功[326] - 公司或合作伙伴若未能获得药品的监管批准，包括WAYLIVRA，以及SPINRAZA和TEGSEDI的额外批准，将无法在相关市场销售[327] - 阿克西亚收到FDA关于WAYLIVRA的完整回应函和加拿大卫生部的初步违规撤回通知，可能需提交额外数据或进行额外临床研究，EMA的CHMP对WAYLIVRA持积极意见，但欧盟委员会可能不采纳[328] - 未能获得WAYLIVRA或其他药品的营销授权，或SPINRAZA和TEGSEDI的额外营销授权，或授权延迟，可能阻碍或延迟药品商业引入，影响产品销售收入[329] - 药品研发历史失败率高，若临床测试显示药品不适合商业用途，公司可能放弃部分药物开发计划[330] - 临床研究可能失败或延迟，如WAYLIVRA的3期研究和IONIS - HTTRx的关键研究，会降低药品商业潜力[332][336] - 公司当前药品化学结构相似，一种药品的安全问题可能影响其他药品开发和商业化[335] - 公司依赖第三方制造药品，若无法控制成本，将影响产品盈利[337] - 公司依赖第三方进行临床研究，其不履行义务会影响药品开发和商业化[339] - 公司业务依赖管理和科研人员，失去关键人员或难以吸引和留住高技能人员，会影响业务运营和成功可能性[359] - 公司面临产品责任索赔风险，保险可能不足以覆盖索赔或无法以可接受成本获得[363] - 公司使用生物、危险、化学和放射性物质，不遵守相关法规或发生污染事件，可能影响业务和财务状况[364] 公司财务数据关键指标变化 - 截至2018年12月31日，公司累计亏损约10亿美元，股东权益约11.872亿美元[341] - 截至2018年12月31日，公司现金、现金等价物和短期投资为21亿美元[356] - 公司历史亏损主要源于研发和运营成本，若不能持续盈利，业务将受影响[341] - 公司净运营亏损结转和其他税收属性使用可能受限，所有权变更超50%会有影响[344] - 公司依赖合作方资助和开发药品，合作方问题会影响药品开发进度和公司收入[345] - 2018年12月31日前12个月内，公司普通股市场价格每股在39.07美元至59.81美元之间波动[362] - 公司可转换高级票据转换时可能发行约1030万股普通股，或对证券价格产生不利影响[372] - 公司公司章程规定，与持有15%或以上有表决权股份的持有人进行合并或某些其他业务交易，需至少66 2/3%有表决权股东批准[366] - 截至2019年2月20日，公司普通股有大约541名登记股东[386] - 2018年公司营收5.997亿美元，2017年为5.142亿美元，2016年为3.728亿美元，2015年为2.837亿美元，2014年为2.142亿美元[394] - 2018年公司研发和专利费用4.146亿美元，2017年为3.746亿美元，2016年为3.443亿美元，2015年为3.223亿美元，2014年为2.418亿美元[394] - 2018年公司销售、一般和行政费用2.446亿美元，2017年为1.085亿美元，2016年为0.486亿美元，2015年为0.372亿美元，2014年为0.201亿美元[394] - 2018年公司总收入为5.997亿美元，较2017年的5.142亿美元和2016年的3.728亿美元显著增长[407] - 2018年公司总运营费用为6.610亿美元，较2017年的4.831亿美元和2016年的3.929亿美元持续增加[407] - 2018年公司净收入为2.1499亿美元，2017年净亏损1078.3万美元，2016年净亏损6040万美元[407] - 2018年归属于公司普通股股东的净收入为2.7374亿美元，2017年为34.6万美元，2016年净亏损6040万美元[407] - 2018年公司现金、现金等价物和短期投资为20.841亿美元，2017年为10.227亿美元，2016年为6.652亿美元[407] - 2018年公司从合作伙伴处收到超15亿美元付款，其中来自百健的战略神经学合作款项为10亿美元，2017年为5.8亿美元，2016年为1.9亿美元[411] - 采用Topic 606后，公司2017年累计收入减少8610万美元，2017年总营收较Topic 605增加650万美元，2016年增加2620万美元[415][420] - 因Topic 606，公司2017年和2016年研发收入分别增加2360万美元和2410万美元，2017年研发收入减少1510万美元[420][421] - 2019年1月公司从罗氏获得3500万美元里程碑付款，2018年12月31日认为不太可能获得该款项[433] - 2018年第四季度公司与罗氏的新合作协议中获得7500万美元预付款，将按投入法在提供研发服务的预计时间内摊销[451] - 2017年第三季度公司因启动IONIS - MAPTRx一期/2a期临床研究从百健获得1000万美元里程碑付款，按Topic 606在预计履约期确认收入，按Topic 605在获得当期全额确认[453] - 2018年第三季度，公司因阿斯利康启动IONIS - AZ4 - 2.5 - LRx的1期研究，确认了1000万美元的里程碑付款[454] - 2018年第四季度，公司因百健（Biogen）获得IONIS - SOD1Rx许可，赚取了3500万美元的许可费[455] - 2015年5月，公司与拜耳达成独家许可协议，获得1亿美元的预付款；2017年2月协议修订，又获得7500万美元[458] - 截至2017年12月31日，采用Topic 606后，公司递延收入余额较Topic 605增加了5420万美元[461] - 2018年第二季度，公司从百健获得10亿美元，其中6.25亿美元用于以25%的现金溢价购买公司股票，3.75亿美元为预付款[465] - 2017年第一季度，诺华以1亿美元购买公司股票，公司确定诺华支付的溢价公允价值为2840万美元，潜在溢价为500万美元[470] - 2018年第四季度，公司转回之前对Ionis独立美国联邦净递延所得税资产记录的估值备抵，产生一次性非现金税收利益3.321亿美元[476] - 截至2018年12月31日，公司对Akcea的所有净递延所得税资产和Ionis的净州递延所得税资产维持2.342亿美元的全额估值备抵[477] - 采用Topic 606后，公司对某些里程碑付款的会计处理和摊销方式发生变化，更多里程碑付款在履约期间摊销，增加了递延收入余额[461] - 2018年总营收为5.997亿美元，2017年为5.142亿美元，同比增长约16.6%，主要因SPINRAZA特许权使用费商业收入增加及新增TEGSEDI产品销售[482] - 2019年第一季度已赚取1.85亿美元，其中1.5亿美元来自诺华许可AKCEA - APO(a) - LRx，3500万美元来自罗氏在IONIS - HTTRx 3期研究中给首位患者用药[484] - 2018年运营费用为6.61亿美元，2017年为4.831亿美元，同比增长约36.8%，主要因SG&A费用增加及研发费用上升[485] - 2018年产品销售成本为170万美元，2017年为0，因2018年TEGSEDI获批开始确认成本[488] - 2018年研发和专利费用为3.38亿美元，2017年为3.101亿美元，同比增长约9%，主要因几种药物开发成本增加[490] - 2018年反义药物发现费用为6140万美元，2017年为5620万美元，同比增长约9.3%，因早期研究项目费用增加[495] - 2018年反义药物开发费用为2.043亿美元，2017年为1.813亿美元，同比增长约12.7%，部分被SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA费用减少抵消[496] - 2018年SPINRAZA特许权使用费为2.3793亿美元，2017年为1.1254亿美元，同比增长超100%[482] - 2018年TEGSEDI产品净销售额为223.7万美元，2017年无此项收入[482] - 2018年许可和其他特许权收入为1475.5万美元，2017年为747.4万美元，同比增长约97.4%[482] 公司资产情况 - 截至2019年2月20日，公司拥有位于加州卡尔斯巴德的17.6万平方英尺的实验室和办公空间设施及2.87万平方英尺的制造设施[381] - 截至2019年2月20日，公司租赁位于加州卡尔斯巴德2.58万平方英尺的制造支持设施，租赁到期日为2021年，有两次五年续租选择权[381] - 截至2019年2月20日，公司租赁位于马萨诸塞州波士顿3.0175万平方英尺的办公空间设施，租赁到期日为2028年，有一次五年续租选择权[381] - 截至2019年2月20日，公司租赁位于加州卡尔斯巴德1.87万平方英尺的办公和存储设施，租赁到期日为2023年，有一次五年续租选择权[381] 公司法律诉讼情况 - 2016年3月审判中，陪审团判定公司和默克有权获得索非布韦过去50亿美元销售额的4%即2亿美元赔偿，吉利德表示将上诉[382] 公司业务线数据关键指标变化 - 截至2019年1月，SPINRAZA在全球40多个国家获批，超6600名患者接受治疗，2018年销售额超17亿美元，公司获2.38亿美元商业收入[398] - 2018年第四季度，TEGSEDI产品销售额超200万美元[400] - 截至2019年2月，公司拥有Akcea约75%的股份[402] - 公司有超40种药物处于研发管线，涵盖心血管代谢疾病、神经退行性疾病、癌症等多个治疗领域[396][403] - 公司有两款已获批商业药物SPINRAZA和TEGSEDI，至少4种药物进入关键研究或有潜力在今年开始关键研究，另外6种药物可能在2020年开始关键研究[397] - 公司管线至少有10种潜在变革性药物预计在未来两年进入关键临床研究，今年至少4种药物将进入关键研究[404] - 公司现有合作关系未来有望获得超200亿美元里程碑付款和许可费[405] 公司收入确认相关 - 公司商业收入主要来自SPINRAZA净销售的特许权使用费、未来销售里程碑付款和合作特许权使用费，以及TEGSEDI产品销售[423][424] - 公司使用五步流程确定收入确认金额和时间，包括识别合同、识别履约义务、确定交易价格、分配交易价格和确认收入[427] - 公司特许权使用费收入在交易对手销售相关产品的期间确认，SPINRAZA特许权使用费会计处理不受Topic 606影响[442] - 公司TEGSEDI产品销售在客户获得控制权时确认，相关支付根据情况分类为销售费用或冲减收入[443] - 公司记录TEGSEDI产品销售按净销售价格，包含折扣、退货等估计准备金，实际金额可能与估计不同[444] - 公司与合作伙伴签订合作协议，通常包含技术许可、研发服务和制造服务等履约义务[425] - 公司研发服务收入在执行履约义务期间按投入法确认，交付许可证或API时在特定时间点确认[439]