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U.S. stock futures were mostly higher this morning, with the Nasdaq 100 futures gaining around 100 points on Friday.Shares of BlackBerry Ltd (NYSE:BB) fell in pre-market trading following third-quarter results.BlackBerry reported third-quarter revenue of $141.8 million, beating analyst estimates of $137.4 million. The company reported adjusted earnings of 5 cents per share for the quarter, beating estimates of 4 cents per share, according to Benzinga Pro. Total revenue was down roughly 1% on a year-over-yea ...

公司活动与参与人员 - 公司举办了一场投资者网络直播 讨论关于囊性纤维化AEROW试验的I期中期数据 [1][2] - 网络直播由投资者关系主管Julian Pei主持并开场 [1][2] - 公司提醒本次通话可能包含前瞻性陈述 详细信息可查阅公司网站或SEC文件 [3] - 公司首席执行官兼联合创始人David Kirn博士将进行预先准备好的发言 [4] - 来自National Jewish Health的Jennifer Taylor-Cousar博士作为AEROW试验的首席主要研究者将发言 [4] - 来自多伦多大学SickKids研究所囊性纤维化中心的联合主任Felix Ratjen博士将发言 [4] - 公司首席财务官Kristian Humer和早期产品开发副总裁Melissa Calton将参与问答环节 [4] 信息发布与获取 - 公司鼓励参与者访问其投资者关系网站 以获取描述此次数据更新的新闻稿 [2] - 本次网络直播的录音和演示材料将在通话结束后发布于公司网站 [2]

公司：4D Molecular Therapeutics (FDMT) * 公司专注于开发针对囊性纤维化（CF）的基因疗法，核心候选产品为4D-710 [1] * 公司拥有名为A101的新型AAV载体技术，该技术基于定向进化开发，旨在穿透粘液、转导所有气道细胞类型并抵抗预先存在的免疫力 [2] * 公司计划在2026年上半年完成4D-710的二期临床试验入组，并在2026年下半年提供全面的项目更新 [34] 核心观点与论据：4D-710疗法 **疗法设计与机制** * 4D-710结合了下一代A101载体、高度功能性的CFTR转基因和FDA批准的AeroEclipse II雾化器，旨在为CF患者提供潜在持久、可重复给药、不依赖基因变异的疾病修饰疗法 [3] * 转基因设计经过20多年验证，在雪貂、猪CF模型以及人气道模型中均显示出纠正CF疾病表型的能力 [3] **一期临床试验结果** * **剂量探索**：剂量范围从1E15 vg开始，在2E15 vg剂量下因转基因表达过高（进入肺间质）和一例相关严重不良事件（已解决）而停止研究，随后探索了5E14 vg和2.5E14 vg的较低剂量 [4][5] * **安全性与耐受性**：在5E14 vg和2.5E14 vg剂量下，安全性良好，不良事件通常与雾化治疗相关，并在数分钟至一周内缓解 [8] * **基因表达数据**： * 原位杂交（ISH）测量CFTR mRNA表达：在2.5E14 vg剂量（队列4）中，平均约10%-25%的上皮细胞呈阳性，达到目标治疗范围 [10][11] * 免疫组化（IHC）测量CFTR蛋白：在2.5E14 vg剂量下观察到正常的蛋白定位模式，间质染色极少；而在较高剂量下观察到异常染色模式（包括间质染色） [11][12] * **临床活动性数据**： * 所有可用数据点（3至12个月）均显示，接受2.5E14 vg剂量（选定的二期剂量）的患者在FEV1%预测值、LCI和CFQR评分上的改善均优于5E14 vg剂量组 [26] * 个体患者数据显示，在2.5E14 vg剂量下，部分患者出现了有意义的LCI改善、CFQR呼吸领域评分改善以及FEV1改善（例如一名患者FEV1持续改善约7%） [28][29] * **表达持久性**：首次数据显示，即使在最低的二期剂量（2.5E14 vg）下，单次给药后1至3年，通过ISH测量，气道上皮细胞中仍存在持续的CFTR表达，且保持在目标治疗范围内 [32] 核心观点与论据：临床试验终点 **肺功能测量指标** * **FEV1**：是临床试验和临床护理中衡量肺功能和疾病进展（特别是生存率）的金标准主要终点，但主要反映大气道疾病，对早期或轻度疾病不敏感，且变异性高 [17][19][20] * **LCI**：通过多次呼吸冲洗法测量，反映小气道疾病，不依赖于患者努力程度，对早期肺功能变化更敏感，即使FEV1正常时LCI也可能异常 [17][20][21] * **互补作用**：FEV1和LCI结合使用能更全面地了解肺部健康状况，LCI越来越多地被监管机构认可，尤其是在儿科研究中，并已成为许多CF试验的主要或关键疗效终点 [21][46] **LCI的验证与优势** * **敏感性**：在一项仅19名CF患者的交叉研究中，LCI显示高渗盐水相比等渗盐水有统计学显著改善（效应值1.16单位），而FEV1仅显示1.8%的微小改善（标准差12），突显LCI变异性更低 [23] * **样本量**：上述研究中，FEV1达到统计学显著性需要351名患者，而LCI仅需19名或更少 [23] * **预测价值**：LCI异常可见于FEV1正常的CF患者，并能预测未来的肺功能异常、肺急性加重和生存率 [22] * **临床意义变化**：大多数研究观察到LCI的绝对变化在0.5到2个单位之间，Orkambi数据显示约1个单位的绝对变化，当前4D-710数据显示的变化范围与此前CF领域已确立的干预措施所见范围一致 [48] 其他重要内容 **患者群体与未满足需求** * 全球超过10万人，其中美国有4万人面临CF的日常治疗负担 [1] * 尽管调节剂改变了许多CF患者的病程，但仍有数万人没有有效的治疗选择，或无法从调节剂中充分获益 [1] * 目前没有调节剂可用的患者感到非常绝望，即使能稳定病情、减少住院和误工误学，对他们也是巨大的获益 [55][61] **监管与开发策略** * 公司与FDA在整个4D-710开发过程中进行了富有成效的互动，并计划在2026年进行更多讨论以确定三期试验设计 [42] * EMA已接受LCI作为儿科研究的主要疗效终点，FDA对此终点也越来越开放 [46] * 公司可能利用REACH自然史研究作为三期试验的外部对照组 [21][67] * 公司目前与囊性纤维化基金会合作，该基金会最近投资了1100万美元，项目在2026年下半年之前由合作伙伴全额资助，对公司现金流无影响 [33][53] **再给药策略** * 基于非人灵长类动物和雪貂模型数据，预计AAV雾化再给药是可行的，且不会导致表达水平降低 [65] * 再给药时机将取决于基因表达持久性和临床活动性数据，初步假设窗口期为12至18个月，现有早期数据与此一致 [38][66][80] * LCI可能成为决定再给药时机的更好指标，因为它能更敏感地捕捉治疗效果的减弱 [81]

公司信息 * 公司为4D Molecular Therapeutics (纳斯达克代码: FDMT) [1] * 会议核心内容是讨论其针对囊性纤维化(CF)的候选药物4D-710在ARROW试验中的I期中期数据 [2][4] 核心观点与论据 **1 候选药物4D-710的I期试验关键结果** * 药物耐受性良好 [4] * 通过两项已验证的互补终点测量，在长达一年的随访中显示出具有临床意义的肺功能改善 [4] * 通过已验证的囊性纤维化生活质量问卷(CFQ-R)，在长达一年的随访中显示出具有临床意义的呼吸相关改善 [4] * II期试验入组正在进行中，剂量为2.5E14载体基因组，这是I期试验中使用的**最低剂量** [4] * 首次展示了接受4D-710治疗的CF患者的配对活检数据，显示CFTR表达在1个月时强劲，并持续至少一年，保持在目标治疗范围内 [5][41] **2 4D-710的技术平台与设计优势** * 使用定向进化技术发明的A101新型AAV载体，具有穿透粘液、转导所有气道细胞类型和抵抗预先存在免疫力的特性 [7] * 通过FDA批准且常规使用的AeroEclipse II呼吸驱动雾化器给药，确保可靠且广泛的气道递送 [8] * 采用经过充分验证的CFTR转基因，在临床前模型中证明了纠正CF疾病表型的能力 [9] * 结合了下一代载体、功能性转基因和获批的雾化系统，旨在为CF患者提供潜在持久、可重复给药、不依赖变异的疾病修饰疗法 [9] **3 剂量探索与选择** * I期试验从1E15载体基因组剂量开始，耐受性良好 [10] * 剂量升至2E15载体基因组后，因转基因表达过高（出现在肺间质）以及一例相关的严重不良事件（后续已解决）而停止进一步研究 [11] * 随后探索了更低剂量：5E14和2.5E14载体基因组 [12] * 通过原位杂交(ISH)测量，队列4（2.5E14剂量）的平均阳性上皮细胞百分比达到10%-25%的目标范围 [17] * 免疫组化(IHC)数据显示，最低剂量（2.5E14）显示出正常的蛋白定位模式，间质染色极少，而最高剂量则出现异常染色模式 [18] * 综合安全性和活检数据，公司选择**2.5E14载体基因组**作为II期剂量 [19][38] **4 临床终点与测量方法** * **FEV1**：测量大气道功能，是临床试验的金标准和临床接受的主要终点，与生存率相关，但对早期或轻度疾病不敏感，变异性较大 [23][27][30] * **LCI**：通过多次呼吸冲洗法测量，反映小气道疾病，不依赖患者努力程度，对早期肺功能变化更敏感，变异性更小 [23][27][28] * **CFQ-R呼吸领域评分**：用于评估肺部症状对日常生活影响的已验证终点 [24] * 使用FEV1和LCI可以更全面地了解肺部健康和治疗效果 [28] * LCI已被EMA接受作为儿科研究的主要疗效终点，FDA也对此越来越开放 [50][54] * 在历史上，LCI已显示出比FEV1更强的捕捉治疗效果的能力，例如在高渗盐水交叉研究中，LCI在19名患者中显示出统计学显著改善，而FEV1则需要351名患者 [30] **5 I期临床活动数据总结** * 所有可用数据点显示，接受**2.5E14剂量**的患者比接受5E14剂量的患者有更大的改善 [34][38] * 展示了几个个体患者层面的数据，显示在LCI和CFQ-R评分方面有改善，部分患者的FEV1也有改善 [35][36][37] * 一名患者在用药后第8个月开始使用已获批的三联组合调节剂Trikafta，联合用药安全，且肺功能和呼吸症状评分保持在基线以上 [38] **6 未来计划与策略** * II期试验的重点是证明4D-710吸入能稳定和/或改善大气道疾病（通过FEV1测量）、小气道疾病（通过LCI测量）以及呼吸症状（通过CFQ-R评分） [39] * 计划在**2026年上半年**完成II期入组 [43] * 计划在**2026年下半年**分享全面的项目更新 [43] * 基于肺上皮细胞的自然更新，预计重复给药将是维持治疗效果的机会，正在收集更多配对活检数据以告知重复给药策略 [42][74] * 公司正在与FDA进行富有成效的互动，以确定III期试验设计，并可能探讨加速审批的路径 [50][75] * REACH自然史研究可作为未来基因疗法试验的外部对照组 [32][54] 其他重要内容 **1 囊性纤维化疾病背景与未满足需求** * 囊性纤维化是一种缩短寿命的遗传疾病，全球超过10万人患病，其中美国有4万人 [6] * 尽管调节剂改变了许多CF患者的病程，但仍有数万人没有有效的选择或无法完全从调节剂中受益 [6] * 对于无法使用调节剂的患者群体，即使疗效适中，能够稳定病情、减少住院和改善生活质量也将是巨大的获益 [62][63][70] **2 财务状况与合作** * 该项目目前由囊性纤维化基金会(CFF)全额资助至2026年下半年，对公司现金流没有影响 [60] * CFF最近进行了1100万美元的投资 [42] * 公司目前保留该项目的全球权益，对未来的合作持开放态度 [80] **3 安全性概况** * 不良事件通常与雾化治疗相关，在几分钟到约一周内缓解 [13] * 在5E14剂量组中有一例非肺部不良事件，可能与类固醇给药有关，而非4D-710 [14] * 第14天后，除一例短暂的1级（非常轻微）肝酶升高（完全在一个月内缓解）外，没有与4D-710相关的不良事件 [14] **4 关于终点的讨论与澄清** * 不同疗效指标（如转基因表达、LCI、FEV1）之间的反应并不总是100%相关，这在CF患者中很常见 [51] * 对于吸入疗法，不预期会影响汗液氯化物，因此不会测量该指标 [66] * II期试验的入组标准为FEV1在40%至小于100%之间，这是CF试验中使用的标准范围 [47][66]

临床试验与安全性 - 4D-710在低剂量组的安全性数据表明，经过4到24个月的跟踪观察，治疗是良好耐受的[14] - 4D-710在低剂量组的耐受性良好，未出现与治疗相关的肺部不良事件[49] - 高剂量组（1E15 & 2E15 vg）在随访3.5年内未出现新的相关不良事件[53] - 2.5E14 vg剂量组（参与者5）在第36天发现AST和GGT升高，属于1级不良事件，并在第57天恢复[53] 临床活动性与效果 - 4D-710在肺功能方面显示出临床意义的活性，FEV1和LCI2.5的改善表明其潜在的疾病修饰作用[14] - LCI2.5在治疗效果的敏感性上显著高于ppFEV1，所需样本量分别为19和350[93] - 4D-710的临床活动数据截止日期为2025年12月1日[104] - 4D-710介导的CFTR表达在气道活检中持续存在，且在超过1年的时间内保持在目标治疗范围内[142] 用户数据与市场潜力 - 目前全球约有105,000名囊性纤维化患者，分布在94个国家[17] - 预计CFTR调节剂市场规模在2024年将达到约110亿美元[17] CFTR表达与剂量反应 - 2.5E14 vg剂量组的CFTR RNA表达在气道上皮细胞中为17.1%[80] - 2E15 vg剂量组的CFTR RNA表达为53%，1E15 vg为39%，5E14 vg为31%[80] - 4D-710在2E15 vg剂量下，CFTR阳性上皮细胞的比例为99.9%[178] - 4D-710在1E15 vg剂量下，CFTR阳性上皮细胞的比例为97.3%[178] 未来展望与策略 - 预计在2026年上半年完成Phase 2的入组[152] - 2026年将推进重新给药策略，并根据新出现的耐久性和临床活动数据更新该策略[152] - 4D-710项目与CFF的合作已持续10年，获得约3100万美元的财务支持[146] 其他重要信息 - 参与者中，较高剂量组（n=7）中，汗氯化物平均值为99.14 mmol/L，明显高于正常范围（≤29 mmol/L）[157] - 较低剂量组（n=9）中，汗氯化物平均值为93.67 mmol/L，仍高于正常范围[159] - 4D-710与Trikafta的组合在体外显示出CFTR功能改善的潜力[200] - 仍然存在未满足的医疗需求[200]

Clinically meaningful lung function activity, measured by ppFEV1 and LCI2.5, with follow-up through 1 year at dose selected for Phase 2 Durable CFTR transgene expression within target therapeutic range with follow-up through at least 1 year Data support 4D-710’s potential to be a durable, redosable, variant-agnostic, disease-modifying treatment for people with cystic fibrosis lung disease with high unmet needWebcast today at 8:00 a.m. ET with distinguished cystic fibrosis KOLs EMERYVILLE, Calif., Dec. 17, 2 ...

公司近期动态 - 公司将于2026年1月14日太平洋时间上午7:30，在第44届摩根大通医疗健康大会上进行演讲 [1][2] - 公司管理层将安排一对一会谈 [1] - 演讲的网络直播存档将在公司官网投资者关系栏目保留一年 [2] 公司业务与产品管线 - 公司是一家领先的后期生物技术公司，致力于开发具有变革潜力的长效、靶向疾病的疗法 [1][3] - 公司主要候选产品4D-150旨在成为治疗致盲性视网膜血管疾病的基石疗法，通过单次安全的玻璃体内注射，提供持续多年的抗VEGF（阿柏西普和抗VEGF-C）递送，从而大幅减轻当前频繁注射带来的治疗负担 [3] - 4D-150的首要适应症为湿性年龄相关性黄斑变性，目前处于3期临床开发阶段；第二适应症为糖尿病性黄斑水肿 [3] - 公司第二款候选产品4D-710是首个已知的、在通过气溶胶递送后，能在囊性纤维化患者肺部成功递送并表达CFTR转基因的基因药物 [3] - 公司所有候选产品均处于临床或临床前开发阶段，尚未获得美国FDA或任何其他监管机构的上市批准 [4]

公司信息 * 公司为4D Molecular Therapeutics (4DMT)，股票代码FDMT [1] * 公司核心在研产品包括针对湿性年龄相关性黄斑变性（wet AMD）的基因疗法4D-150，以及针对囊性纤维化（CF）的基因疗法项目 [2][3] 核心产品4D-150 (湿性AMD) 进展与数据 * **长期疗效数据**：在病情最严重的患者群体中，4D-150显示出长达两年的持续疗效，治疗负担减少效果一致 [2] * **治疗负担减少**：在1/2期研究中，严重患者在4D-150治疗前一年平均接受10次注射，治疗后一年平均注射次数降至约1.9次，治疗负担减少约80% [8] * 这一约80%的治疗负担减少在52周、18个月和两年时间点均保持一致 [9] * **安全性数据**：4D-150的安全性特征与标准疗法（Eylea）相似 [11] * 眼内炎症（IOI）发生率与Eylea在其三期项目中观察到的几乎相同 [11] * 在PRISM研究中观察到的两例IOI均发生在第28周之前，此后未出现新病例 [12] * **三期试验设计**： * 试验名称为4FRONT-1和4FRONT-2，目前正处于积极入组阶段 [2] * 4FRONT-1入组进度已过半，且入组速度持续加快 [2] * 试验采用非劣效性设计，针对新诊断患者 [13][14] * 试验设计包含降低风险的入组标准：患者需显示至少15%的中心凹厚度（CST）改善才能随机入组，且基线CST不能超过500微米，以确保患者对VEGF疗法有反应 [15] * 试验允许对照组（Eylea Q8周）进行补救治疗 [14] 湿性AMD市场竞争格局与商业化策略 * **核心未满足需求**：当前湿性AMD治疗最大的未满足需求是提高治疗持久性、减少治疗负担（每年6-8次眼内注射） [4] * **竞争产品表现**：近期上市的新药（如Vabysmo, Eylea HD）仅提供了数周至数月的持久性增量获益 [4] * 即使只有数周的持久性改善，Vabysmo预计在2025年将为罗氏带来约40亿美元的销售额 [4] * **4D-150的差异化定位**：公司旨在通过基因疗法提供以“年”为单位的治疗负担减轻，而非数周或数月的增量改善，以期改变治疗模式 [5] * **早期采用者**：商业化初期，最可能采用4D-150的是治疗需求最高、目前接受每月或每六周注射治疗的患者，而非新诊断患者 [17][18] * **市场教育重点**：需要向视网膜专家阐明4D-150并非针对罕见病的高价基因疗法，而是针对大众市场的、基于生物学的持续表达平台（表达aflibercept/Eylea），并解释其对现有诊疗模式和经济的影响 [21][23] * **定价策略**： * 定价哲学是让尽可能多的患者能够获得治疗，支持其成为“骨干疗法”的愿景 [24][26] * 价格不会定在数十万美元的孤儿药水平，会考虑竞争环境、支付方和医生的承受能力（采用买药-计费模式） [24][26] * 公司的药品生产成本低于1000美元，提供了巨大的定价灵活性 [26] 囊性纤维化（CF）项目进展 * **即将数据更新**：公司将在几周内更新CF项目的数据，这是超过一年来的首次更新 [3][27] * **研究阶段与目标**：目前处于1期剂量探索阶段，主要目标是研究安全性并为2期选择剂量 [27] * 已有9名患者接受了较低剂量的治疗 [27] * **疗效评估新终点**：将开始分享使用“肺清除指数”作为疗效终点的数据 [28] * LCI是欧洲监管机构认可的肺功能主要终点，比FEV1更敏感、变异更小，能检测肺部疾病的细微变化和早期病变 [28][29] * **开发路径与目标患者**： * 首先针对未满足需求最高的、无法使用Vertex调节剂的患者（约占CF患者群体的15%） [30] * 长期愿景是成为该人群的附加疗法，并且成为变异不依赖性的疗法，也可用于对调节剂反应不佳的患者 [30] * **再次给药计划**：数据仍在收集中，以确定最佳再次给药时机，需要先了解表达的持久性以及临床活性是否减弱的迹象，目前尚未对任何患者进行再次给药 [31][32] 公司整体展望与里程碑 * **2026年关键目标**：公司希望完成4D-150两项三期试验（4FRONT-1和4FRONT-2）的患者入组，并提供相关更新 [2]

公司业务与产品组合 - 公司开发可适应性的基因药物产品组合，重点关注眼科和肺病学领域 [1] - 主导产品4D-150是一种潜在的基础疗法，旨在显著降低湿性年龄相关性黄斑变性和糖尿病黄斑水肿患者的治疗负担 [2] - 产品4D-710是一种通过气溶胶给药的囊性纤维化基因药物，可在整个气道中递送CFTR转基因，并具有高度可重复的转导和基因表达 [3] 主导产品4D-150的市场潜力与优势 - 4D-150有望成为年市场规模约170亿美元领域的高度颠覆性产品 [2] - 该产品凭借其安全性、明确的疗效以及治疗负担的降低，有潜力改变现有治疗格局 [2] - 产品能无缝融入繁忙的视网膜诊疗商业流程，这为商业化提供了优势 [2] - 与大多数基因疗法不同，该产品的商品成本非常低，因此具有很大的定价灵活性 [3] 研发管线与近期计划 - 公司计划在12月晚些时候更新其囊性纤维化产品4D-710的I期临床试验项目进展 [3]