财务数据和关键指标变化 - 2019年第二季度研发费用为520万美元，去年同期为1100万美元，减少580万美元，主要归因于临床试验相关费用、制造费用和非现金股份薪酬的减少 [35] - 2019年第二季度总务和行政费用为210万美元，2018年同期为140万美元，增长主要由于非现金股份薪酬 [35] - 2019年第二季度净亏损为740万美元，去年同期为1220万美元 [35] - 2019年6月30日现金余额为70万美元，近期通过股权融资增强了资产负债表，目前现金资源充足 [35][36][37] 各条业务线数据和关键指标变化 普那布林抗癌业务 - Study 103是一项554名患者的3期注册研究，评估普那布林联合多西他赛对比多西他赛单药治疗二线和三线非小细胞肺癌的抗癌效果，主要终点为中位总生存期，目前已在美国、澳大利亚和中国招募约450名患者 [14] - 该研究有两次预设中期分析，第一次已在今年完成，数据安全监测委员会建议试验继续进行；第二次预计在2019年第四季度或2020年第一季度进行，若p值≤0.012，试验可能提前停止；若p值＞0.012，试验将继续，预计2020年获得439名患者死亡事件的最终结果，若最终结果p值≤0.046，研究可宣称成功 [14][15] 普那布林预防化疗引起的中性粒细胞减少症（CIN）业务 - Study 105是一项2/3期注册试验，评估普那布林在晚期乳腺癌、激素难治性前列腺癌和晚期非小细胞肺癌患者中预防CIN的效果，主要终点是与标准治疗Neulasta相比，化疗第一周期严重中性粒细胞减少症的持续时间，2018年12月宣布3期部分达到主要终点，数据结合2期数据表明普那布林具有优越产品特性，有望在2020年第一季度在中国提交新药申请（NDA），随后在美国提交 [16][17] - Study 106评估普那布林联合Neulasta对比Neulasta单药预防接受TAC化疗的乳腺癌患者CIN和骨痛的效果，2期部分数据显示在治疗CIN方面疗效显著改善，3期部分旨在证明第一周期严重中性粒细胞减少症持续时间的优越性 [17][18] 各个市场数据和关键指标变化 CIN市场 - 全球每年有400万个单药G - CSF治疗周期用于预防CIN，预计到2040年癌症诊断病例将从1700万例增至超过2600万例，首次化疗周期数将增长53%，从980万增至超过1500万，支持性护理疗法如普那布林有望参与增长 [24] 非小细胞肺癌市场 - 该治疗领域发展迅速，PD1和PDL1与化疗联合的治疗进展显示了化疗在癌症治疗中的长期重要性，为公司和普那布林带来了机会，如一线治疗机会增加、与免疫肿瘤化合物联合可能带来额外益处、化疗增长可能导致CIN增加，普那布林可作为免疫肿瘤疗法的理想伙伴，以及免疫检查点抑制剂的持久反应将扩大免疫化疗周期，增加对普那布林的需求 [30][31] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 公司是全球临床阶段生物制药公司，专注开发和转化免疫肿瘤癌症疗法，以满足严重未满足的医疗需求，核心资产普那布林处于两项3期全球临床试验，分别用于治疗非小细胞肺癌和预防CIN [6] - 监管战略包括2020年第一季度在中国、2020年在美国为非小细胞肺癌和CIN提交NDA，加强知识产权组合，目前拥有36个司法管辖区的77项专利，包括21项美国专利，保护期至2036年 [12] - 普那布林发展分三个阶段：基础阶段确立其作为抗癌和CIN药物的地位；转化阶段将其与其他化疗药物联合治疗更多癌症类型；变革阶段采用普那布林、检查点抑制剂和化疗的三联组合 [11] - 商业发展战略是利用普那布林为患者、提供者、支付者和股东创造最大价值，寻求合作伙伴，在美国保留重大权利，同时利用合作伙伴基础设施在海外推出 [32] 行业竞争 - 在非小细胞肺癌二线和三线治疗中，EGFR野生型患者目前只有四种获批疗法，中位总生存期约8 - 10个月，存在严重中性粒细胞减少等严重不良事件，PD - 1抗体反应率约20%，与多西他赛相比中位生存获益仅2.8个月，普那布林有潜力改善现状 [7][8] - 在CIN预防中，当前标准护理是G - CSF如Neulasta，但大多数高风险化疗患者仍会出现3级或4级中性粒细胞减少，普那布林与G - CSF联合使用可减少骨痛、预防血小板减少、逆转Neulasta的潜在免疫抑制，有潜力改善当前治疗标准 [9][10] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对临床开发进展和数据一致性感到满意，普那布林的良好药物特性有助于改善癌症治疗，未来12 - 18个月有望实现重要数据和监管里程碑，从临床阶段公司转变为商业阶段公司 [38] - 公司独特可扩展的商业模式整合中美资源，针对全球两大制药市场，有望为股东实现回报最大化 [39] 其他重要信息 - 公司正在推进三项临床前免疫药物BPI - 002、BPI - 003和BPI - 004以及一个使用泛素介导降解途径的研究平台 [13] - 2019年5月，公司宣布基于Study 106的两项摘要被接受在2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发表，显示普那布林与Neulasta联合使用在预防CIN方面有额外益处 [19] - 2019年5月，在国际药物经济学和结果研究协会会议上，展示了Study 105的2期数据，表明普那布林在减少多西他赛引起的中性粒细胞减少方面与Neulasta疗效相似，但显著减少患者骨痛报告 [20] - 最近一项头对头临床试验表明，普那布林在四个治疗周期中显著改善晚期非小细胞肺癌患者的生活质量，在疲劳、疼痛和失眠方面有显著改善 [21] 问答环节所有提问和回答 问题1: 临床前资产BPI - 002、BPI - 003和BPI - 004是泛素类还是类似普那布林的后续资产 - BPI - 002、BPI - 003和BPI - 004是免疫相关临床前资产，为小分子免疫增强剂，BPI - 002类似CTLA - 4共刺激剂，BPI - 003是信号通路调节剂，BPI - 004可诱导癌症中的新抗原；此外公司还有泛素化和降解平台，首个靶点是KRAS [42][43] 问题2: 第一次中期分析中，是否可以假设至少在前33%的人群中看到风险比为0.75或更低 - 由于研究设计没有改变，样本量没有增加，因此可以估计风险比等于或小于0.75 [45][46] 问题3: 明年提交国家报销审查是针对2021年周期还是2020年周期 - 中国国家保险评估频率增加，可能不止每两年一次，预计如果药物在2020年或2021年获批，获批后即可与政府开始谈判 [47][48] 问题4: 生物仿制药进入市场后，便利性因素是否会变差，公司是否有机会提供更便利产品 - G - CSF市场对价格敏感，普那布林与G - CSF联合使用具有增量创新价值，公司产品为化疗当天化疗后30分钟输注，是显著的进步和便利，市场研究显示医生对其改善患者护理标准感到兴奋，即使有Onpro，仍有大量患者因中性粒细胞减少或其他问题出现剂量延迟，公司产品在便利性、与生物仿制药或创新药合作以及改善护理标准方面有优势 [49][50][51] 问题5: 目前大致现金余额是多少 - 公司通过ATM融资1300万美元，7月后续发行融资3500万美元，中国子公司发行融资约1000万美元，共计约6000万美元，由于过去两个月向供应商付款，现金略有减少，但足以支持两个主要适应症在中国和美国完成NDA提交 [52][53] 问题6: 如果Study 103未达到中期p值0.012，是否会发布新闻稿，是否会提供额外信息 - 如果达到p值，需通过数据安全监测委员会和FDA并宣布好消息；如果未达到，将按计划宣布研究继续进行 [56][57] 问题7: 在中国提交普那布林CFDA申请前有哪些准备工作，是否已提交部分内容，是否需同时提交所有内容，以及商业化准备工作有哪些 - 中国对于危及生命的疾病包括晚期癌症，允许公司进行NDA滚动提交，可使用中期数据和疗效趋势提交，政府会根据疗效趋势给予有条件批准，公司CIN研究和非小细胞肺癌研究的中期分析结果令人鼓舞，但目前尚未提交，预计2020年第一季度提交，CMC和临床前工作已完成，但提交包其他内容需要时间 [59][60] - 公司在中美市场战略一致，全球G - CSF使用量的66%来自中美两国，美国占全球价值的75%，中国市场以33%的速度增长，公司希望在这两个关键市场保留尽可能多的价值，目前正在商业发展方面与能够覆盖中国癌症市场的顶级公司进行深入讨论，最近在中国的融资使其有信心成为强大的谈判伙伴，公司认为产品的损益表可以支持普那布林，成本效益良好，且中国癌症护理集中在五个城市，是进入中国市场的好机会 [61]

BeyondSpring Inc. (NASDAQ:BYSI) Q4 2018 Results Earnings Conference Call April 30, 2019 8:00 AM ET Company Participants Stephen Kilmer - IR Lan Huang - Chairman and CEO Ramon Mohanlal - EVP of Research and Development and Chief Medical Officer Richard Daly - COO Edward Liu - CFO Conference Call Participants Operator Good day, everyone, and welcome to BeyondSpring Inc.'s Fourth Quarter and Full-Year 2018 Financial Results Conference Call. My name is Aerial, and I will be the operator on today's call. Please ...

财务数据关键指标变化：净亏损与每股亏损 - 公司2016年、2017年和2018年净亏损分别为1250万美元、9640万美元和5750万美元[21] - 公司2016年、2017年和2018年归属于BeyondSpring Inc.的净亏损分别为1201万美元、9176.3万美元和5486.9万美元[15] - 公司基本和稀释后每股净亏损2016年为0.75美元，2017年为4.40美元，2018年为2.42美元[15] 财务数据关键指标变化：运营亏损与累计赤字 - 公司2017年运营亏损为9798.1万美元，2018年运营亏损为5754.5万美元[15] - 公司2017年和2018年12月31日的累计赤字分别为1.239亿美元和1.788亿美元[21] 财务数据关键指标变化：经营活动现金流与现金状况 - 公司2016年、2017年和2018年经营活动所用现金净额分别为1370万美元、2880万美元和4000万美元[26] - 截至2018年12月31日，公司现金及现金等价物为388.9万美元，较2017年末的2748.1万美元大幅下降[17] 财务数据关键指标变化：资产与负债 - 公司截至2018年12月31日总资产为706.3万美元，总负债为1644.5万美元，股东权益为负938.2万美元[17] 成本与费用：研发费用 - 公司2017年研发费用为8892.8万美元，其中包含专利成本4225.9万美元[15][21] 融资活动与资金需求 - 公司通过股权融资筹集约1.014亿美元，第三方贷款100万美元（后转为股权投资），股东贷款880万美元[25] - 公司需要额外资金以完成Plinabulin联合多西他赛治疗NSCLC的临床试验、两项治疗CIN的2/3期临床试验及其他候选产品开发，并持续经营[30] - 公司可能无法获得足够资金来完成产品候选物所需的批准步骤[66] 持续经营能力与审计意见 - 公司独立注册会计师在20-F年度审计报告中包含解释性段落，对公司持续经营能力存在重大疑虑[30] - 公司目前无产品销售收入且可能永远无法实现盈利，依赖候选产品成功开发、获批及商业化[32] 临床试验进展与设计 - 公司非小细胞肺癌（NSCLC）III期临床试验（Study 103）计划入组554名患者，其中约80%（约443名）在中国，20%（约111名）在美国和澳大利亚[63] - 公司化疗引起的中性粒细胞减少症（CIN）临床试验（Study 105和Study 106）计划入组约400名患者，其中约50%（约200名）在中国，另外50%在美国、俄罗斯和乌克兰[63] - 公司NSCLC III期试验（Study 103）患者分布为中国约80%，美国和澳大利亚约20%[63] - 公司CIN II/III期试验（Study 105和Study 106）患者分布为中国约50%，美国、俄罗斯和乌克兰约50%[63] 临床试验结果与风险 - 公司主要产品Plinabulin针对多种适应症，其3期临床试验（Study 103）入组标准基于FDA讨论后修订的既往亚组分析，可能增加试验结果不符预期的风险[50] - Plinabulin联合多西他赛治疗晚期NSCLC的2期研究（Study 101）中患者总生存期改善未达统计学显著性[50] - 公司Study 101的临床试验结果未达到统计学显著性要求[62] - 临床前及早期临床试验结果可能无法预测后期试验结果，存在因方案变更、患者群体差异等因素导致失败的风险[49] - 若Plinabulin的3期NSCLC试验（Study 103）或2/3期CIN试验（Study 106）未达到主要终点，将需要额外试验导致重大延迟和成本增加[50] 临床开发与监管审批风险 - 临床开发面临患者入组困难风险，包括患者群体规模、资格标准、竞争试验及医生患者对候选产品的接受度等因素[45][46] - 临床开发和监管审批过程耗时数年且成本高昂[68] - 监管机构可能要求公司进行额外临床试验，导致成本增加和审批延迟[74] - 公司产品候选物Plinabulin的NSCLC III期试验结果可能不足以支持新药申请（NDA）提交或获批[72] 监管审批策略与政策环境 - FDA通常要求两项关键临床试验来批准药物，但在肿瘤学领域严重未满足医疗需求情况下可能只要求一项III期试验[73] - 公司计划于2019年在中国提交两项新药上市申请，分别用于治疗非小细胞肺癌和预防化疗引起的中性粒细胞减少症，以寻求加速或有条件批准[75] - 公司认为其核心产品Plinabulin在中国有望被归类为1类新药，这通常比5类进口药注册路径更快[94] - 中国国家药品监督管理局在2016年3月发布的化学药品注册分类改革方案中，将Plinabulin等未在国内外上市的新药划为1类[94] - 中国政策计划为治疗艾滋病、癌症、严重传染病和罕见病等具有高未满足临床需求的创新药提供快速审评通道[96] - 中国政策允许在北京市、天津市、河北省、上海市、江苏省、浙江省、福建省、山东省、广东省和四川省开展药品上市许可持有人制度试点[98] - 中国对创新药临床试验申请采用一次性批准所有阶段的程序，而非逐阶段批准[99] - 对于已在美欧获批临床试验的新药，其在中国提交临床试验申请时可享受快速通道[100] - 对于临床急需且专利剩余有效期在1年内的药物，其上市许可申请可享受快速通道[100] - 普那布林（Plinabulin）已获得2017年中国国家科技重大专项地位，有可能被纳入国家药品优先审评名单[113] 产品安全性与不良事件 - Plinabulin既往引起的不良事件包括恶心、呕吐、疲劳、发热、肿瘤疼痛和短暂血压升高，可能延迟或阻碍监管批准[53] - 公司产品Plinabulin可能引起的不良事件包括恶心、呕吐、疲劳、发热、肿瘤疼痛和短暂性血压升高[78] - 若联合疗法出现不可接受的严重不良事件，可能导致临床试验中断、延迟或中止，以及监管批准被延迟或拒绝[80] 商业化策略与市场准入 - 公司在中国尚无销售、市场营销或商业产品分销能力，计划通过与国内药企合作或自建销售团队来商业化普那布林[113] - 在美国、欧洲和中国以外的主要市场，公司计划与一家或多家全球制药公司合作销售普那布林[114] - 普那布林若获批，有望通过与中国政府成功进行价格谈判后纳入国家医保体系，从而加速患者可及性和报销[113] 市场竞争与挑战 - 公司面临来自大型制药和生物技术公司的激烈竞争，这些公司拥有显著更多的财务资源和研发、制造、临床及商业化专业知识[116] - 竞争对手可能比公司更早或更快地获得监管批准，从而率先建立强大的市场地位，减缓公司的审批进程[118] - 即使产品候选物获得批准，也可能因医生、患者、付款方接受度不足而无法实现商业成功[108][109] 定价、报销与医疗政策 - 药品定价在许多国家受到严格监管，价格谈判可能导致商业上市延迟，并对收入产生负面影响[124] - 政府及第三方付款方可能不提供报销，或报销水平不足，这会限制市场接受度并影响公司收入[123] - 立法变化（如仿制药竞争行动计划）可能鼓励低成本仿制药更早、更快速地获批，从而加剧对公司产品的竞争[120][121] - 根据《平价医疗法案》，药品制造商必须在医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划中提供50%的现场折扣[129] - 《2018年两党预算法案》将药品制造商在医疗保险D部分中的处方药折扣比例从50%提高至70%[130] - 《平价医疗法案》规定对品牌处方药制造商或进口商征收年度不可抵扣费用[129] - 未来的医疗改革可能导致公司药品的覆盖标准更严格，并对价格造成额外的下行压力[132] 法律合规与监管风险 - 公司可能因违反《反回扣 statute》等法律而面临刑事或民事制裁，包括罚款或被排除在医疗保险和医疗补助计划之外[139][140] - 公司必须遵守《医生支付阳光法案》，每年向美国卫生与公众服务部报告向医生和教学医院支付的款项[136] - 公司业务受美国联邦和州反回扣、虚假申报等医疗欺诈和滥用法律的约束，违规可能导致利润和未来收益减少[133] 知识产权：专利资产 - 公司拥有16项美国授权专利和35个外国对应专利，涉及Plinabulin及其类似物，美国专利到期日为2021年至2036年[143] - 公司有6个专利家族待审，涉及Plinabulin用于减少中性粒细胞减少症等，若获批将到期于2033年至2038年[143] - 公司有5项PCT专利待审，涉及减少化疗引起的恶心及免疫疗法不良事件等，若获批将到期于2038年或2039年[143] - 公司Plinabulin组合物、合成及用途的美国专利预计在2021年至2036年间到期（不含专利期延长）[163] 知识产权：风险与挑战 - 公司在全球保护知识产权面临挑战，特别是在非美国国家法律保护较弱且成本高昂[147] - 国际专利诉讼可能使公司承担巨额成本并分散管理层注意力[148][149][151] - 专利维权诉讼可能导致公司专利被宣告无效、不可执行或范围被狭义解释[149][151][152] - 竞争对手可能在不承认专利的司法管辖区使用公司技术开发竞争药物[147] - 公司可能无法获得Hatch-Waxman法案下的专利期延长，最长可延长5年但总保护期不超过批准后14年[166][167] - 专利诉讼可能导致公司支付巨额赔偿，包括三倍损害赔偿和律师费[159] - 美国最高法院裁决（如Myriad案）可能削弱专利价值并影响公司未来专利获取与执行[168] - 未能按时支付专利维持费或遵守程序可能导致专利失效或权利丧失[161][162] - 第三方专利可能阻碍公司产品商业化，获取必要许可可能成本高昂或无法获得[156][157][159] 供应链与第三方依赖 - 公司依赖BASF SE作为Plinabulin当前配方中稳定剂Solutol的唯一供应商[191] - 若BASF SE供应中断，公司将需要重新制定配方，导致重大延迟并可能降低产品候选物的活性[191] - 公司目前依赖具有足够产能的多个原料供应商，但供应中断将对业务造成实质性损害[190] - 公司完全依赖第三方CRO进行临床前研究和临床试验的执行与数据管理[178] - 第三方CRO或临床研究者的失败可能导致临床试验延迟、终止或增加成本[181] - 公司预计将依赖第三方制造商生产产品候选物，存在无法找到合格制造商或制造商无法满足数量和质量要求的风险[183][185] - 制造商可能无法通过FDA、NMPA、EMA等监管机构的cGMP合规检查[185][187] 合作与业务发展风险 - 公司未来可能寻求合作、收购或许可协议，但面临谈判复杂、竞争激烈及可能丧失产品控制权的风险[195] - 合作方可能因战略调整、资金问题或业务合并而中止开发或商业化计划[196] - 合作关系可能引发知识产权纠纷或诉讼，导致资源分散和管理层注意力转移[198] - 公司与加州大学圣地亚哥分校及华盛顿大学签订研究者发起临床试验协议，为Plinabulin联合纳武利尤单抗治疗转移性非小细胞肺癌的1/2期研究提供资金和药物支持[200] 公司治理与股权结构 - 公司间接持有万春布林60%股权，剩余40%由首席执行官黄岚及大股东贾林青持有[205] - 截至2018年12月31日，中国子公司受限净资产为零[205] 人力资源与管理 - 公司依赖首席执行官黄岚及其他核心管理团队成员，但未为其购买关键人物保险[207] - 公司通过股权激励计划吸引和留住员工，但股价波动可能影响激励效果[208] - 公司面临科学、临床及销售营销领域合格人员的招聘和保留挑战[209] - 公司需要扩大组织规模并提升能力，但可能面临增长管理困难[213]