业绩总结 - 公司截至2022年12月31日的现金储备为1.73亿美元（约合1.43亿英镑）[15] - 在NSCLC患者中，cNeT单药治疗实现71%的持久疾病控制（5/7名患者，包括1名部分缓解和4名稳定病情）[14] - TIL单药治疗在PD-1耐药黑色素瘤中显示31%的客观缓解率（n=153）[33] - TIL单药治疗在PD-1耐药非小细胞肺癌中显示21%的客观缓解率（n=28）[33] - TIL单药治疗在预处理宫颈癌中显示44%的客观缓解率（n=27）[33] 用户数据 - 预计在2023年将有15-20名新患者参与NSCLC（CHIRON）单药治疗和黑色素瘤（THETIS）单药治疗，以及与检查点抑制剂（抗PD-1）联合治疗[15] - 在CHIRON和THETIS研究中，14名患者接受了cNeT治疗，所有患者均为重度预处理的晚期癌症患者[43] - cNeT治疗的中位剂量为78M，3名患者接受了该剂量[43] - 在NSCLC患者中，71%的可评估患者在12周后观察到疾病控制，包括1例持续反应超过36周[46] 新产品和新技术研发 - TRACERx研究中，815名患者的肿瘤样本经过DNA测序和新抗原分析，确认所有肿瘤部位均存在克隆新抗原[27] - PELEUS平台已验证超过10,000个克隆新抗原，并与真实患者数据相结合，支持新抗原的预测[30] - 公司计划在未来的临床试验中探索血液来源的cNeT，减少手术需求[31] - 95%的IL-2剂量按计划给药，且低剂量的淋巴耗竭和IL-2治疗均良好耐受[53] - cNeT治疗显示出耐受性与标准TIL相似，自上次报告以来未出现新的cNeT相关严重不良事件或剂量限制性毒性[43] 未来展望 - 计划在2023年推动CHIRON和THETIS患者的额外确认反应[57] - 预计将从15-20名额外患者中获取cNeT单药治疗和CPI联合治疗的数据[60] - 在第21天，检测到特异性克隆新抗原T细胞的扩增，伴随IL-6的峰值[51] 其他新策略 - 公司已完成GMP模块化设施的设计，以支持后期临床和商业供应[55]

公司法律地位 - 公司是外国私人发行人，不受美国代理规则的约束[349] - 公司可以依赖英国公司法和2006年英国公司法[351] - 公司不需要遵守美国证券法规定的规则和法规[353] - 公司可能失去外国私人发行人地位，需要遵守美国证券法的国内报告制度[355] - 公司将继续承担作为在美国上市公司的重大成本[359] 公司财务策略 - 公司目前预计将保留未来收益用于业务发展，不打算在可预见的未来宣布或支付任何现金股利[366] - 持有公司ADS的股东没有与持有公司普通股的股东相同的投票权[367] - ADS持有人可能无法参与公司不时进行的股权发行[370] - ADS持有人可能受到ADS转让和提取基础普通股的限制[371] - ADS持有人可能无权要求陪审团审判与存托协议相关的索赔[372] 公司法律约束 - 英国《收购和合并城市守则》中的股东保护规定不适用于公司的中央管理和控制地点在英国以外的情况[401] - 公司认为，截至年度报告日期，公司的中央管理和控制地点不在英国，因此认为目前不受《收购守则》的约束[402] - 如果公司的地点或《收购守则》的解释和应用发生变化，可能会导致未来公司受到《收购守则》的约束[403] - 《收购守则》规定了对受其约束的公司进行收购的框架，包括当某人获得公司30%或更多的表决权时，通常需要向所有持有该公司任何股本类别的股东发出强制要约[404] - 当某人或与其共谋的人持有公司30%但不超过50%的表决权时，如果其增加了持股比例，则通常需要向所有持有该公司任何股本类别的股东发出强制要约[405] - 在上述情况下触发的强制要约必须以现金形式进行，且不得低于过去12个月内该人或与其共谋的人为收购公司股份支付的最高价格[406] - 与自愿要约相关的规定包括，如果在要约期间和前12个月内，要约人和与其共谋的人以现金收购了某类股份的10%或更多，那么要约必须以现金形式或包括现金替代品提供给该类股东，且不得低于要约人和与其共谋的人在该期间为该类股份支付的最高价格[407] - 如果在为公司提出要约后，要约人或与其共谋的人以高于要约价值的价格收购了被收购公司的股份，则要约必须提高至不低于所收购股份的最高价格[408] - 要约公司必须任命一位独立的专业顾问，其对要约的财务条款的建议必须向所有股东公开，并附有要约公司董事会的意见[409] - 不允许为特定股东提供特殊或优惠交易，除非独立股东批准并且安排被认为是公平和合理的[410] 公司生物技术发展 - 公司的策略是利用可追踪的精准T细胞疗法，针对认为是最特异的肿瘤抗原，即克隆性新抗原，来治疗实体肿瘤[488] - 第三方研究表明，新抗原在产生抗肿瘤活性方面具有重要作用，高数量的新抗原患者在接受CPIs和TIL疗法治疗时表现出改善的无进展生存和总体生存[488] - 第三方研究还观察到，克隆性新抗原对患者生存的贡献大于亚克隆性新抗原[489] - 公司拥有独家商业数据访问权，用于包括新抗原细胞疗法在内的领域[498] - 公司的VELOS制造过程旨在适用于商业规模，并专注于GMP合规和封闭系统的使用[505] - 公司的制造解决方案包括设计全封闭、端到端的制造系统，集成自动化[510] - 公司目前正在进行两项开放标签的I/IIa期临床试验，评估其cNeT项目在晚期非小细胞肺癌和转移性或复发性黑色素瘤中的治疗效果[519] - 公司的cNeT技术被定位为能够克服现有固体肿瘤疗法面临的许多挑战[518] - 患者在CHIRON和THETIS临床试验中接受非髓毁性淋巴清除方案[530] - cNeT治疗对标准肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的安全性和耐受性观察结果较为有利[534] - 在CHIRON和THETIS临床试验中，14名患者的中位cNeT剂量为47百万，前三个产品的中位cNeT剂量为78百万[533] - cNeT在部分患者中表现出抗肿瘤活性，支持T细胞植入和细胞因子分泌[536] - cNeT的活性和功能表现得到了观察和支持，包括细胞因子分泌和细胞迁移标记[539] - cNeT在生产过程中表现出更高的克隆反应性，支持其比标准TIL疗法更好地识别和靶向克隆新抗原的潜力[542] - cNeT在产生效应细胞因子方面表现出优于标准TIL细胞的潜力[545] - 公司的MAP网络是用于收集癌症患者肿瘤组织和血液的专有网络，用于开发VELOS过程和扩展PELEUS平台[545]

现金流与财务状况 - 公司截至2021年12月31日的现金储备为2.66亿美元，预计现金流可持续到2024年下半年[6] - 当前现金余额为2.66亿美元，现金流持续到2024年下半年[52] 临床试验与产品研发 - 公司正在进行两项I/II期临床试验，分别针对晚期不可切除或转移性III-IV期非小细胞肺癌（NSCLC）和复发或转移性恶性黑色素瘤，样本量均为最多40例[36][37] - 公司在临床试验中观察到cNeT治疗的耐受性与标准TIL产品相似，未出现与高剂量IL-2相关的更高等级不良事件[42] - 在CHIRON和THETIS研究中，8名晚期患者中有5名显示稳定病情[44] - 在接受最高细胞剂量的患者中，4个病灶中有2个肿瘤缩小，缩小幅度分别为55%和90%[44] - 7名患者中有5名成功植入，且反应与剂量相关[44] - 预计2024年将达到每年超过1,000剂的生产能力[49] - 2022年下半年将发布更高剂量cNeT单药治疗和cNeT与PD-1抑制剂联合治疗的初步数据[57] - 计划在2022年进行PD-1与cNeT联合治疗的首次患者给药[54] 技术与平台 - 公司开发的VELOS™制造过程旨在提供超过1亿个cNeT的临床剂量[30] - 公司采用的VELOS™制造过程与其他T细胞疗法相比，能够提供更高的功能细胞适应性和效应记忆表型[32] - 公司AI平台PELEUS®已在真实患者数据上得到验证，能够识别肿瘤细胞上的克隆新抗原[18] - 公司在多个癌症类型中已前瞻性分析超过120名患者的肿瘤样本，以验证和训练PELEUS AI预测[20] 市场与战略 - 公司在多个实体肿瘤中拥有差异化的精准T细胞疗法管线[9] - cNeT在抗肿瘤活性方面可能受到PD-1检查点的部分抑制，针对PD-1的抑制可能进一步增强cNeT活性[47] - 公司在费城和伦敦设有总部，员工约250人[57]

公司资格与监管状态 - 公司作为新兴成长公司，在总收入达到10.7亿美元或更多之前，可享受多项披露和审计豁免[384] - 若公司在前三年发行超过10亿美元的非可转换债务，将失去新兴成长公司资格[384] - 公司作为外国私人发行人，年度报告可在财年结束后120天内提交，而美国国内加速申报公司需在75天内提交[386] - 公司审计委员会需遵守《萨班斯-奥克斯利法案》第301条，但豁免遵守纳斯达克更严格的独立性标准[391] - 公司若失去外国私人发行人资格，将面临显著更高的法律和会计合规成本[394] - 公司作为新兴成长公司，可在五年内或在年收入达到10.7亿美元等条件下豁免部分披露要求[829][830] 股东权利与公司治理 - 美国存托凭证（ADS）持有人可能无法及时收到投票材料以行使投票权[403][405] - ADS持有人可能无法参与公司未来的股权发行，导致持股稀释风险[407] - ADS的转让和底层普通股的提取可能因账本关闭或法律要求而受到限制[408] - 根据存托协议，ADS持有人可能被要求放弃陪审团审判的权利[409] - 公司股东于2021年3月15日通过普通决议，授予董事会为期五年的增发股份授权，需在到期时（即至少每五年）更新[420] - 公司股东于2021年3月15日通过特别决议，授予董事会为期五年的优先认购权弃权授权，需在到期时（即至少每五年）更新以保持有效[421] - 根据英国法律，上市公司回购自身股份需事先获得股东普通决议批准，该批准有效期最长为五年[422] - 公司目前认为其中央管理和控制地不在英国，因此不受《收购守则》约束，股东无法享受其规定的收购保护[437] - 收购规则规定持股达30%或以上投票权需进行强制性现金收购要约[439] - 自愿收购中现金收购10%或以上股份须提供现金选择权且价格不低于12个月内最高价[439] - 收购期间若以高于要约价收购股份必须提高要约价格至匹配最高收购价[439] - 公司重大事项需75%股东投票通过（高于美国多数决原则）[443] - 收购方案需获得90%以上股份接受方可实现完全控制（美国通常为50%）[443] 税务状况与政策 - 公司可能被认定为被动外国投资公司（PFIC）若被动收入占比超75%或被动资产占比超50%[449] - 公司2021纳税年度及2022纳税年度预计均为PFIC状态[450] - 公司IPO完成前（截至2021年4月6日）被认定为受控外国公司（CFC）[455] - CFC认定条件下美国主要股东（持股≥10%）需按比例计入子公司特定收入[454] - 公司可能无法利用净经营亏损和税收抵免结转降低未来税负[456] - 截至2021年12月31日，公司累计英国税收亏损结转额为7100万美元[457] - 公司可放弃部分研发相关亏损，以换取高达合格研发支出33.35%的现金退税[459] - 英国《2021年财政法案》规定，中小企业计划下可支付的税收抵免申领上限为2万英镑[459] - 公司未来可能受益于英国“专利盒”制度，该制度下部分利润的有效税率可降至10%[460] - 公司2021年已申领税收抵免，预计将于2022年从英国税务海关总署获得支付[789] - 英国未放弃的税收亏损可无限期结转，每年可抵扣额上限为500万英镑加英国应税利润的50%[790] - 研发税收抵免收益在英国被记录为研发费用的抵减项，且可全额退还[791] - 公司预计长期公司税率将低于法定税率，这得益于研发支出强化减免和“专利盒”制度[460] 运营风险与外部环境 - 公司运营结果可能因签订包含重大预付款和里程碑付款的许可或合作协议而出现显著波动[433] - 公司运营结果波动因素包括研发活动的时间和成本、临床试验结果以及生产ATL001的成本变化[434] - 公司两个英国生产基地的临床 trial 材料在脱欧过渡期结束后，从英国清关或放行的时间可能受到影响[477] - 英国药品和健康产品管理局在2021年1月1日后的两年内，可依据欧盟委员会决定快速授予新的大不列颠营销授权[476] 股息政策与收益用途 - 公司预计将保留所有未来收益用于业务发展，在可预见的未来不支付任何现金股息[401][402] 收入与利润（同比变化） - 公司2021年净亏损为6109.9万美元，较2020年的3319.9万美元扩大2790万美元（84.0%）[795] - 公司2020年净亏损为3319.9万美元，较201年的1399.0万美元扩大1920.9万美元（137.3%）[803] 成本与费用（同比变化） - 2021年研发费用增至4222.4万美元，较2020年的2262.9万美元增长1959.5万美元（86.6%）[795][796] - 2021年研发费用增加主要归因于非小细胞肺癌项目增加330万美元、黑色素瘤项目增加330万美元以及临床前活动增加370万美元[798] - 2021年行政管理费用增至2197.1万美元，较2020年的1109.8万美元增长1087.3万美元（98.0%）[795][799] - 2021年行政管理费用增加主要由人员费用增加439.2万美元及设施费用增加533万美元驱动[799] - 2020年研发费用为2262.9万美元，较2019年的907.2万美元增长1355.7万美元（149.4%）[803][804] 现金流状况 - 截至2021年12月31日，公司持有现金及现金等价物2.663亿美元[809] - 公司通过优先股融资累计获得净现金2.309亿美元，并通过IPO获得净收益1.606亿美元[809] - 2021年经营活动所用现金净额为5928万美元，较2020年的2525万美元增长135%[812][813] - 2021年投资活动所用现金净额为763万美元，较2020年的1185万美元下降36%[812][816] - 2021年融资活动提供现金净额为1.6076亿美元，主要来自IPO净收益[812][816] - 2021年净亏损为6110万美元，经股份支付630万美元及折旧摊销330万美元调整[813] - 2020年经营活动所用现金净额为2525万美元，净亏损为3320万美元[812][814] - 2019年经营活动所用现金净额为1414万美元，净亏损为1400万美元[812][815] - 公司现有现金及等价物预计可支撑运营至2024年下半年[820] 承诺与或有事项 - 截至2021年12月31日，公司对办公及实验室租赁的最低付款承诺为1320万美元[825] - 公司对某些供应商的付款承诺为740万美元，其中约680万美元将在2022年支付[825] 会计政策与估计 - 公司使用Black-Scholes期权定价模型估算股权激励的公允价值[843] - 股权激励的预期期限采用简化方法确定即归属日与合同期限的中点[847] - 无风险利率基于授予日期的美国国债收益率曲线确定[847] - 预期波动率参考同行业可比公司的历史波动率因公司自身交易历史有限[847] - 预期股息率为零因公司预计在可预见未来不支付股息[847] - Black-Scholes模型假设的重大变化可能对未来股权激励费用产生重大影响[848] - 租赁负债和使用权资产基于租赁期内最低租赁付款额的现值确认[849] - 租赁隐含利率不易确定公司使用经调整的增量借款利率作为折现率[849] - 增量借款利率的选择会影响合并资产负债表中使用权资产和租赁负债的账面价值[849]

公司及行业 * 公司为Achilles Therapeutics plc (NASDAQ: ACHL) 一家临床阶段生物技术公司 专注于开发用于治疗实体瘤的精准T细胞疗法[5] * 行业为实体瘤细胞治疗领域 特别是肿瘤浸润淋巴细胞疗法领域[5][6] 核心观点与论据 技术平台与科学基础 * 公司科学基础基于创始人之一Professor Charlie Swanton在肿瘤进化领域的开创性研究 特别是TRACERx研究 该研究表明癌症是克隆起源的[5][6] * 公司拥有TRACERx研究的独家商业访问权 该研究已运行超过5年 招募了超过780名非小细胞肺癌患者 收集了超过3000个测序和分析的肿瘤样本数据库[9] * 公司专有的PELEUS平台能够识别克隆新抗原 这些抗原起源于肿瘤进化早期 存在于所有肿瘤细胞上 但不存在于健康组织 提供了高度特异性的靶点[6][7] * 公司开发了VELOS制造工艺 利用树突状细胞自然选择和扩增对克隆新抗原具有反应性的T细胞 生成克隆新抗原反应性T细胞产品[7][8] * VELOS工艺的优势包括 无需标准TIL疗法所需的高水平刺激性细胞因子 避免了T细胞耗竭 并且不依赖抗原预测技术 能够包含PELEUS平台预测的所有约100个独特克隆新抗原肽 生成高度适应和多克隆的T细胞产品[8] 临床数据更新（基于VELOS Process 1） * 数据来自正在进行的CHIRON和THETIS 1/2期临床试验的前8名患者 这些患者处于目标剂量范围的较低端[10][12] * 安全性方面 使用了比未选择TIL疗法更低剂量的白细胞介素2 未报告与高剂量IL-2方案相关的更高级别不良事件 显示出可管理的毒性特征[13] * 产品特征方面 在8个cNeT产品中的7个中检测到针对多个患者特异性新抗原肽的反应性 反应性范围为2至28个 反应性产品比例为88%[13] * 细胞植入方面 在输注后 7名接受可检测cNeT产品的患者中有5名在血液中检测到cNeT 植入比例为71% 检测时间点最长至给药后六周[13] * 疗效方面 截至目前尚未报告客观缓解 但8名给药患者中有5名达到了疾病稳定作为最佳缓解 疾病稳定患者比例为63%[14] 制造工艺升级（VELOS Process 2） * 公司决定从2022年上半年开始采用VELOS Process 2进行给药 预计将更可靠地达到预测的治疗剂量水平[10] * Process 2在共培养期间引入了额外的培养基补充和扩增增强刺激鸡尾酒 但总制造时间与Process 1相同 且不影响细胞厚度或表型[20][45] * Process 2使cNeT中位剂量相比Process 1增加了18倍 cNeT被认为是产品的活性成分[20] * Process 2继续生成多克隆cNeT产品 在并行测试的4个患者样本中 Process 2生成的产品具有更高数量的反应性 在一个产品中观察到多达18个反应性[21] * 表型和功能分析显示 Process 2生成的细胞与Process 1具有相似的表型 包含CD4和CD8阳性细胞 主要呈现效应记忆表型 并且产生相似数量的炎症细胞因子 如干扰素γ 白细胞介素-2和TNFα 表明细胞适应性 特异性和效力得以维持[21][22][38] 未来计划与公司财务状况 * 公司计划在2021年12月的ESMO免疫肿瘤学会议上展示Process 2的GMP数据 并提交头颈鳞状细胞癌的IND申请[23][25] * 公司计划在2022年分享数据更新 使用Process 2生成的cNeT在单药治疗和联合治疗队列中对患者进行给药[25] * THETIS黑色素瘤研究中的联合队列计划在2022年第一季度通过数据安全审查后开放 旨在评估免疫检查点抑制剂与cNeT联合使用的效果[15][35] * 公司继续扩大其制造能力[25] * 截至2021年9月30日 公司现金余额为2.82亿美元 预计资金足以完成正在进行的1/2a期临床试验 启动生产规模扩大以及向管线中添加其他适应症[26] 其他重要内容 平台差异化与洞察 * 公司平台能够量化和追踪cNeT反应性和剂量 这被认为是TIL疗法中的关键区别因素 首次为基于TIL的疗法提供了作用机制的独特见解[16][24][25] * 该能力可作为产品放行标准和效力测量 并有望与抗肿瘤效果相关[24] 临床开发重点与待解问题 * 随着开发进入下一阶段 公司将评估增加cNeT剂量在肺癌和黑色素瘤队列中的影响 以及联合检查点抑制剂的效果[17] * 公司认为 理解检查点抑制剂对T细胞动力学或临床疗效的贡献 是该领域的关键问题[36] * 公司平台将用于剖析绝对cNeT剂量与产品中cNeT反应性百分比等因素 以确定与改善的植入和临床疗效相关的参数[29][30] * 公司相信有进一步工具可以提高cNeT剂量 但将根据临床数据决定是否实施[31][32]