公司及行业 * Innovus Bio公司 其核心产品为用于治疗阿尔茨海默病的药物buntanetab 目前处于三期关键研究阶段[1] * 阿尔茨海默病治疗药物开发行业 行业经历了约20年的药物批准空白期 但近年来有数款新药获批 目前有超过180项不同的阿尔茨海默病研究正在进行中[2][3] 核心观点与论据 **药物作用机制** * 药物buntanetab是一种口服可用的小分子药物 能同时抑制四种导致阿尔茨海默病的毒性蛋白（Aβ、tau、α-突触核蛋白和TDP-43）其通过作用于这些蛋白mRNA上的同源区域来抑制其合成[11][12][13] * 药物通过改善轴突运输速度来快速改善认知功能（对症）并在48小时内起效 通过抑制神经炎症和保护神经细胞免于死亡来改变疾病进程（疾病修饰）[14][15][17][19][22] **临床前数据** * 在8种不同的动物模型中均显示出对症和疾病修饰的双重功效[23] * 在创伤性脑损伤大鼠模型中 治疗组神经细胞数量维持在约5000个/单位 而未治疗组则死亡近半至低于3000个/单位[21] * 在青光眼大鼠模型中 治疗组视网膜神经细胞数量维持在约4000个 而未治疗组死亡近半[22] **临床数据（阿尔茨海默病）** * 两项小型研究（5名和9名患者）显示药物比安慰剂好三倍 认知改善达3.5至4.5个ADAS-cog点 合并数据（14名患者）具有高度统计学显著性[24][25] * 一项350名患者、为期3个月的研究中 意向治疗（ITT）人群未达到主要终点 但在早期中度患者亚组中观察到美丽且高度统计学的剂量反应曲线 认知改善同样为3.5个ADAS-cog点[26][27] * 森林图分析表明药物在所有测试亚组中均有效 包括不同年龄、性别、体重、用药情况（包括与现有对症疗法联用）、APOE4状态（阳性/阴性）和种族[27][28] **临床数据（帕金森病）** * 在一项523名帕金森病患者的研究中 安慰剂组认知功能恶化 而两个药物剂量组完全恢复了认知功能[29] * 观察到的1.7分MMSE改善相当于约3.5分的ADAS-cog改善 与阿尔茨海默病研究中的改善程度一致[29] * 森林图分析再次证实其在所有测试亚组中有效[29] **生物标志物数据** * 药物降低了神经丝轻链（NfL 神经细胞健康标志物）水平 表明改善了神经细胞健康[30] * 药物降低了三种炎症因子（GFAP、IL-5、IL-4）的水平 表明逆转并降低了炎症[30] * 药物降低了两种神经毒性聚集蛋白的水平[30] **与现有药物的比较** * 现有对症药物（如Aricept/多奈哌齐）通过增加乙酰胆碱短期改善认知约1.5个点 但效果在9个月时消失[32] * 现有疾病修饰药物（如Kisunla/仑卡奈单抗、Leqembi/仑卡奈单抗）不改善认知 但能减缓认知衰退 在18个月时比未用药患者认知好约1.5个点[33] * buntanetab在3个月时能带来3至4个点的ADAS-cog改善 并且基于其作用机制 预计其疾病进展斜率将与自然进程不同[34] **当前及未来研究** * 公司正在进行一项760名早期阿尔茨海默病患者的18个月三期关键研究[24][36] * 研究设计经FDA批准 允许在同一项研究中实现双重目的 在6个月时揭盲 若数据良好可提交短期（对症）新药申请（NDA）研究将继续盲态进行至18个月 若数据良好可提交疾病修饰的NDA[35][36] * 预计短期NDA在明年（2025）年底提交 疾病修饰NDA在2027年提交[36] * 研究主要终点 对症（6个月） ADAS-cog11和ADCS-CGIC或IADL 疾病修饰（18个月） volumetric MRI和生物标志物[37] 其他重要内容 **市场与行业前景** * 预测未来两到三年将有新药上市 它们将补充现有药物 且更易于使用（口服、入脑）[3][4] * 当前需要更安全、更易使用、更便宜且能帮助更广泛人群的药物[4] **专利保护** * 公司拥有13个专利家族 覆盖范围直至2044年 这得益于去年发现的一种新型晶体形式 延长了从化合物组成到各专利家族的所有专利寿命[38] **阿尔茨海默病的复杂性** * 阿尔茨海默病患者大脑中不仅存在斑块和缠结 还有α-突触核蛋白、TDP-43 可能还有血管性痴呆以及其他多种缺陷 斑块仅是组成部分之一[9][10][11]