涉及的行业或公司 * 公司为Kymera Therapeutics (NasdaqGM:KYMR) 一家专注于蛋白质降解疗法的生物技术公司 [1][2] * 行业为生物制药 特别是免疫学和自身免疫疾病治疗领域 [2][3] 核心观点和论据 公司平台与战略 * 公司平台专注于开发蛋白质降解剂 利用异双功能小分子劫持E3连接酶 实现靶向蛋白的泛素化和降解 [5][6] * 降解剂具有催化机制 一个分子可降解数千个靶蛋白 实现持久深度的靶点抑制 这是小分子抑制剂难以实现的 [5][6][7] * 公司战略重点已转向免疫学 目标是打造最佳的口服免疫学平台 [2][3] * 公司计划每年将至少一个新的免疫学项目推进到研发管线中 [4] 核心资产KT621 (STAT6降解剂) * STAT6降解剂旨在通过口服给药 模拟Dupixent（度普利尤单抗）阻断IL-4 IL-13通路的效果 以覆盖更广泛的中重度患者群体 [5][21] * 在1A期健康志愿者研究中 低至50-200毫克每日一次的剂量即可在血液和皮肤中实现STAT6的完全降解 并完全阻断IL-4/13通路 安全性良好 [8] * 1B期患者研究旨在验证从健康志愿者到患者的安全性、药效学转化 并确认用于2B期研究的剂量 数据将于12月公布 [9][10][11] * 对1B期数据的期望包括：TARC生物标志物降低70-80% EASI和瘙痒评分改善达到Dupixent在28天时观察到的水平 [14][16] * 2B期特应性皮炎研究已启动 为期16周 纳入200名中重度患者 包含三个剂量组和安慰剂组 主要终点为EASI评分变化 后续计划进行52周开放标签扩展研究 [17][18] * 计划在明年第一季度启动2B期中重度哮喘研究 使用与AD研究相同的三个剂量水平 [18][19] * 公司计划利用AD和哮喘2B期研究确定的3期剂量 直接推进到其他适应症的3期研究 如皮肤科和胃肠道疾病 无需额外进行2B期研究 [19] 核心资产KT579 (IRF5降解剂) * IRF5是一个难以成药的转录因子 参与B细胞活化、自身抗体产生和1型干扰素等多种促炎细胞因子的产生 [23][24] * KT579是高度选择性、强效的口服IRF5降解剂 临床前数据在狼疮和类风湿关节炎小鼠模型中显示出优于或相当于已批准药物的活性 [25] * IRF5基因多态性与狼疮、炎症性肠病、类风湿关节炎等疾病易感性有强关联 [25] * 计划明年在健康志愿者中启动1期研究 目标是显示在血液和皮肤中实现90-95%或更高的深度降解 [30] * 狼疮因其高度未满足需求和强遗传关联 是优先考虑的适应症 [27] 合作项目IRAK4降解剂 (与赛诺菲合作) * 第一代降解剂KT474因化合物特异性问题出现亚临床QTc延长 与降解剂类别效应或靶点降解无关 [31] * 从中获得的经验已应用于优化化学设计 并增加了非人灵长类心血管研究以进一步降低QTc风险 [31][32][33] * 赛诺菲已优先推进下一代降解剂KT485 预计明年进入健康志愿者1期试验 [35] 财务状况与近期催化剂 * 公司现金储备可支撑运营至2028年下半年 足以覆盖关键临床试验的数据读出 [4][36] * 近期催化剂包括：12月公布KT621的1B期数据 明年第一季度启动KT621的2B期哮喘研究 明年公布KT579的1期数据 以及赛诺菲推进KT485的1期试验 [35] * 2B期研究预计在2027年年中完成 将是另一个重要催化剂 [36] 其他重要内容 * 特应性皮炎市场规模庞大 全球有数千万患者 但中重度患者中仅有约1-2%能够使用Dupixent 口服药物有望覆盖剩余97-98%的庞大患者群 [21][22] * 公司成立于2015年 明年将庆祝成立10周年 [2]

财务数据和关键指标变化 - 截至2025年第一季度末，公司拥有7.75亿美元资金，现金可维持到2028年上半年 [9] - 公司因IRAK4项目取得临床前里程碑，预计在第二季度获得2000万美元付款 [27] 各条业务线数据和关键指标变化 STAT6项目 - KT621在健康志愿者SADMAD研究已完成，预计下月公布数据，目标是在安全且耐受性良好的剂量下，使血液和皮肤中STAT6降解率达90%以上 [42] - 正在进行的Phase Ib试验（BROADEN）预计在第四季度公布数据，旨在证明KT621对血液和皮肤病变中STAT6的强力降解具有类似dupilumab对多种Th2生物标志物的影响 [44] - 计划于2025年第四季度和2026年第一季度分别启动AD和哮喘的两项2b期试验 [42] IRAF5项目 - KT579目前处于IND启用研究阶段，预计2026年初进入一期测试 [49] - 临床前研究显示，KT579在多种细胞类型中对IRAF5具有皮摩尔到纳摩尔的效力，能有效抑制关键促炎细胞因子和I型干扰素的产生 [59][61] - 在狼疮和RA小鼠模型中，KT579显示出优于或相当于现有药物的疗效 [68][70] IRAK4项目 - 赛诺菲正在HS和AD两个平行的2b期研究中推进KT474，预计2026年上半年完成研究并随后公布数据 [26] 各个市场数据和关键指标变化 - 七大主要市场中，约1.6亿患者受10种最常见免疫炎症疾病影响，目前仅有约500万患者使用先进的全身疗法，渗透率为3% [12] - 在Th2疾病方面，七大主要市场中有超1亿患者被诊断，目前仅有约100万患者使用以dupilumab为主的先进全身疗法 [24] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于免疫学领域，利用靶向蛋白降解技术开发创新药物，目标是成为商业阶段公司 [6][8][9] - 公司拥有独特的小分子配体发现和优化能力，以及基于追求传统上未被追踪靶点的目标选择策略 [7] - 公司决定不推进TYK2降解剂KT295进入临床开发，将资源重新分配到STAT6等项目，以延长现金跑道并提高成功概率 [31][33][34] - 行业在免疫学领域存在创新药物可及性问题，传统口服小分子药物无法完全阻断通路，而公司的降解剂可在稳态下完全阻断通路，有望替代生物制剂 [13][16][17] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为目前处于市场波动期，但自身拥有出色的口服免疫学管线、多个即将到来的催化剂、优秀的研究团队和强大的资产负债表，有能力应对不确定环境 [28] - 公司对STAT6和IRAF5项目充满信心，认为它们有潜力改变炎症性疾病的治疗方式，为更多患者提供变革性药物 [45][71] 其他重要信息 - 公司将发布今日活动的回放和相关演示文稿，可在公司网站的投资者板块查看 [4] 问答环节所有的提问和回答 问题1: 对在AD中靶向STAT6并在四周研究中显示效果的信心如何，是否会得到相对嘈杂的数据集 - 公司表示该项目的基础是IL - 4和IL - 13通过STAT6传递信号，dupilumab的相关数据表明即使在四周内也能产生有说服力的差异化数据集公司预计基于KT621的临床前数据，能在生物标志物和临床终点方面看到强劲数据 [84][85] 问题2: 不推进TYK2项目的决策是否与分子概况或竞争格局有关 - 公司称主要是为了将资源集中到STAT6项目，该项目进展迅速且潜力巨大同时，TYK2领域竞争激烈，而IRAF5项目竞争强度低，有望成为多种疾病的同类最佳药物 [91][92] 问题3: IRF5进入临床后，最低降解目标概况如何，与现有疗法相比，展示疗效提升有多重要 - 公司认为目前至少80%的降解率能呈现出同类最佳的效果，但还在进一步研究更低降解率是否足够在狼疮模型中，靶向IRF5的效果明显优于现有疗法 [98] 问题4: 如何看待IRF5的安全性，是否会探索不同降解水平以考虑长期安全性 - 公司表示IRF5仅在特定细胞中表达和激活，且多项研究表明其功能丧失与癌症关联不大公司在临床前研究中未观察到安全风险 [108][111] 问题5: IRF5降解是否会触发反馈机制导致疾病复发 - 公司称在临床前研究中未观察到抗性机制或其他途径的激活，即使在停药后也未出现炎症反弹 [117][118] 问题6: STAT6项目在不同适应症中，降解水平是否都需超过90% - 公司表示一期研究目标是血液和皮肤中降解率达90%以上，这基于临床前数据和最大化成功概率的考虑后续将通过二期b剂量范围研究确定不同疾病所需的降解水平 [121][122][123] 问题7: 此前针对IRF5的竞争方法有哪些不足，KT579如何解决这些问题 - 公司指出IRF5的化学特异性结合剂或抑制剂难以确定，且需抑制其所有功能KT579能特异性结合并降解所有类型的IRF5，是首个选择性且有效靶向该目标的药物 [131][132][133] 问题8: IRF5的初始开发计划有多广泛，到2028年能推进到什么阶段 - 公司认为目前确定具体开发计划还为时过早，但预计该项目开发范围较广，会优先考虑多个适应症公司计划2026年初启动一期研究并在年内完成 [135][136] 问题9: IRF5的感染风险如何，与B细胞耗竭疗法相比疗效如何 - 公司称IRF5并非广泛的免疫抑制剂，因其仅在特定免疫细胞中表达和激活，不会影响其他重要的转录因子在狼疮模型中，与多种标准疗法相比，KT579表现相当或更优未来可进一步研究与B细胞耗竭疗法的比较 [143][144][148] 问题10: 降解剂方法相对于变构调节剂有何潜在优势 - 公司认为使用变构调节剂难以实现选择性和阻断IRF5的所有功能，且持续高水平阻断IRF5较困难，而降解剂可通过低剂量实现每日一次给药 [156][158] 问题11: KT579是否会加重特定亚型患者的疾病，是否针对特定亚型设计 - 公司表示难以选择性靶向特定亚型，但KT579能降解所有表达的亚型，这在自身免疫性疾病中可能很重要，且未观察到加重疾病的情况 [162][163] 问题12: 6月健康志愿者研究中PD标志物分析的重要性如何，一期b研究在启动二期试验前要解决哪些问题 - 公司期望KT621在各项研究中表现类似dupilumab，在健康志愿者研究中，预计生物标志物表现与dupilumab相似在一期b研究中，期望看到类似dupilumab的效果同时，公司可通过观察STAT6降解程度了解通路阻断情况 [168][169][170] 问题13: KT621的给药方式是否会考虑类似Dupixent的初始高负荷剂量和后续低维持剂量 - 公司基于KT621的临床前数据，未建立负荷剂量模型，希望在临床中也能如此 [171] 问题14: Phase Ib试验的剂量与健康志愿者研究中最高测试剂量相比如何，与即将进行的二期b试验剂量有何关系 - 公司未透露剂量信息，表示有降解目标期望在分享健康志愿者数据和一期b数据后再讨论剂量问题 [175][176] 问题15: IRF5概念是否等同于联合疗法，在体内研究中是否有理由相信它的作用类似双药或三药联合 - 公司认为IRF5可在特定疾病背景下实现多靶点组合的效果，有望作为单一药物产生相当于联合多种药物的活性同时，公司也有将不同通路药物联合使用的可能性 [181][182] 问题16: 如何确保STAT6降解剂在患者中的降解动力学能准确反映真实的靶点敲低情况 - 公司称在健康志愿者研究中使用质谱技术显示出强劲的降解效果，但在患者研究中因操作困难改用流式细胞术流式细胞术存在样本易恶化的问题，公司计划在现有研究中确保能准确测量蛋白水平待分享健康志愿者数据后，可进一步评论该问题 [190][191]