多发性硬化症疾病机制与当前疗法局限 - 多发性硬化症是一种中枢神经系统脱髓鞘疾病，其发病和进展涉及外周和中枢神经系统的协调作用，导致神经炎症波动和持续的神经退行性病变 [2] - 尽管当前疾病修正疗法能抑制脑部新病灶出现和疾病复发频率，但对局限性脑部炎症和退化作用有限，导致疾病持续进展 [2] FPR1信号通路在多发性硬化症中的关键作用 - 研究确定甲酰肽受体-1是多发性硬化症进展的潜在机制，可作为治疗新靶点 [3] - 在多发性硬化症慢性阶段，中枢神经系统死亡细胞释放的危险相关分子模式被FPR1识别，FPR1是一种主要在小胶质细胞和巨噬细胞中表达的G蛋白偶联受体 [5] - 在多发性硬化症患者存在脱髓鞘病变的活跃区域，FPR1在中枢神经系统驻留的小胶质细胞和单核细胞来源的中枢神经系统浸润巨噬细胞中均有显著表达 [5] - 源自受损线粒体的内源性N-甲酰化肽的循环水平与多发性硬化症患者病情进展阶段呈动态相关 [5] - 在实验性多发性硬化症小鼠模型中，FPR1激活会启动PKC依赖的信号级联反应，促使反应性小胶质细胞和巨噬细胞持续释放活性氧及炎性细胞因子 [6] - 表达FPR1的小胶质细胞分泌CCL5以建立炎症微环境，促进中枢神经系统浸润的髓鞘反应性CD4+ T细胞的募集和克隆性扩增 [6] FPR1拮抗剂T0080的治疗潜力 - 研究团队开发了FPR1小分子拮抗剂T0080，其能够减轻大脑炎症和神经退行性病变，从而缓解多发性硬化症的进展 [3] - T0080是使用计算机辅助药物设计等技术，从数百万小分子中筛选并优化出的可穿越血脑屏障的FPR1小分子拮抗剂 [6] - 在三种不同的多发性硬化症小鼠模型中，T0080均减轻了外周和中枢神经系统的自身免疫反应，并抑制了小胶质细胞介导的轴突退变 [6] - 基于机制的FPR1及其拮抗剂T0080的发现，有望减缓多发性硬化症的进展 [8]