研究核心发现 - 厦门大学张杰教授团队于2025年12月19日在《Nature Aging》发表研究，确定了细胞周期蛋白依赖性激酶-3（CDK3）是驱动阿尔茨海默病神经元死亡与脑萎缩的关键分子[2] - 研究通过基因修复策略成功构建了能模拟人类阿尔茨海默病神经元死亡核心病理特征的新一代小鼠模型[2] - 研究筛选到靶向CDK3的小分子抑制剂BMX330，该抑制剂能特异性抑制CDK3活性，显著减少神经元死亡、缓解脑萎缩并改善认知功能[2] 疾病模型构建与机制 - 实验小鼠品系的Cdk3基因通常携带一个天然功能缺失突变，这可能是传统阿尔茨海默病小鼠模型难以再现人类患者广泛神经元死亡和脑萎缩的原因[5] - 研究团队构建了两种恢复CDK3活性的阿尔茨海默病小鼠模型：条件性过表达人源CDK3基因，以及利用基因编辑技术修复小鼠自身Cdk3基因中的突变[5] - 这两种新型小鼠模型均表现出明显的神经元死亡、大脑海马体萎缩和认知缺陷，成功模拟了人类疾病的核心特征[5] 分子机制与靶点验证 - CDK3在人类阿尔茨海默病患者大脑中水平升高，且与疾病严重程度相关[5] - 单细胞核RNA测序显示，神经元在CDK3驱动下同时激活了细胞周期和多种细胞死亡途径，包括细胞凋亡、坏死性凋亡及铁死亡[5] - 蛋白质组学分析表明，突触蛋白是CDK3的底物[5] - 在CDK3功能恢复的小鼠模型中，使用特异性抑制剂BMX330能显著减轻神经元死亡及海马体萎缩，并挽救认知能力下降[6]