公司概况 * 公司为Acrivon Therapeutics (NasdaqGM:ACRV)，是一家专注于精准肿瘤学的生物技术公司[1] * 公司的核心是名为AP3的预测性精准蛋白质组学平台，该平台能够直接、无偏地识别和量化药物对完整细胞内致病信号通路的全局性影响[4] * AP3平台由公司首席执行官兼联合创始人Peter Blume-Jensen发明，并衍生出名为CISR的尖端质谱和计算科学方法[2][4] 核心平台与技术 (AP3) * **平台原理**：AP3平台通过直接测量药物如何激活或抑制通路，而非从基因改变推断，来识别预测性生物标志物并指导研发[4][5] * **关键应用**： * **药物发现**：例如，通过该平台设计了双WEE1/PKMYT1抑制剂ACR-2316[5] * **适应症发现**：例如，识别出子宫内膜癌对ACR368特别敏感[5][7] * **识别耐药机制与患者应答者**：例如，通过OncoSignature测试预测患者敏感性[5] * **评估与授权候选药物**：用于驱动临床和临床前管线[5] * **数据与AI整合**：公司拥有数据门户，可将多模态数据转化为结构化数据，并整合到AP3相互作用组数据库中，以支持AI应用[21] 临床管线进展 **1. 核心项目 ACR368 (CHK1/2抑制剂)** * **药物属性**：一种强效选择性CHK1/2抑制剂，从礼来公司独家授权获得，具有平衡的CHK1和CHK2抑制活性，专利保护期至2037年[8] * **临床数据 (子宫内膜癌 Phase 2b)**： * **试验设计**：开放标签、多中心II期试验，在美国48个中心进行[10] * 队列一 (注册意向)：生物标志物阳性患者接受ACR368单药治疗[10] * 队列二 (探索性)：生物标志物阴性患者接受ACR368联合超低剂量吉西他滨(ULDG)治疗[10] * 新启动队列三：针对接受过≤2线治疗、未经生物标志物选择的浆液性子宫内膜癌患者，评估ACR368+ULDG，已在美国入组并扩展至欧洲20多个中心[17] * **疗效数据 (中期分析)**： * **队列一 (ACR368单药)**：在36名生物标志物阳性患者中，观察到总缓解率(ORR)为39%，疾病控制率(DCR)超过80%[11] * **按治疗线数**：在≤2线治疗的患者中，队列一的ORR为44%[11] * **按组织亚型**：浆液性亚型贡献了主要缓解，在生物标志物阳性患者中确认的ORR高达67%[13] * **队列二 (ACR368+ULDG)**：在16名生物标志物阴性患者中，ORR为26%[12] * **关键发现 - 浆液性亚型**：在≤2线治疗的浆液性子宫内膜癌全人群(未经生物标志物选择)中，确认的ORR达到52%，而非浆液性人群的ORR为22%[13] * **疾病控制与临床获益**：队列一的疾病控制率为92%，16周临床获益率为83%；队列二分别为55%和45%[14] * **安全性**：基于超过1000名患者的治疗经验，安全性良好可控，主要为短暂、基于机制的血液学不良事件，缺乏通常与ADC或化疗相关的非血液学毒性[9][40] * **后续开发计划**： * **Phase 3 确认性试验**：已于2025年11月12日向FDA提交方案，是一项双盲、安慰剂对照的转换维持治疗试验，旨在评估在抗PD-1基础上添加ACR368对晚期/复发性PMMR子宫内膜癌患者无进展生存期和总生存期的改善[18][20] * **市场潜力**：浆液性子宫内膜癌约占所有子宫内膜癌死亡的40%，每年在美欧导致约20,000例死亡，其中美国占7,000-8,000例，预估患者池约55,000-60,000人，三线治疗选择匮乏，缓解率仅10%-15%，PFS约2.5-3.5个月[15][16] **2. 内部研发项目 ACR-2316 (双WEE1/PKMYT1抑制剂)** * **药物属性**：口服、潜在同类最佳/首创的双WEE1/PKMYT1抑制剂，设计具有强效单药活性、短消除半衰期和高选择性，旨在实现“打了就跑”的效果以减少骨髓抑制[22][23] * **临床数据 (Phase 1 剂量递增)**： * **剂量方案**：已建立两种每周口服方案(160 mg 用3天停4天；240 mg 用2天停5天)，并基于CMAX驱动肿瘤杀伤的理论启动了每两周一次方案(用2天停12天)[24][34] * **安全性**：33名患者数据表明耐受性良好，不良事件主要限于基于机制的短暂中性粒细胞减少，未观察到≥3级非血液学不良事件，在160 mg方案中未观察到4级毒性[24][25] * **初步疗效**：在剂量≥120 mg的20名可评估患者中，9名出现肿瘤缩小[25] * **亮点病例**： * 子宫内膜癌患者(120 mg)：确认部分缓解达42周[26] * 鳞状非小细胞肺癌患者(200 mg)：确认部分缓解，仍在治疗中[26][27] * 小细胞肺癌患者(160 mg)：部分缓解达50%，后续扫描加深至67%[27] * **突破性信号**：在AP3平台预测的、既往对WEE1/PKMYT1抑制剂不敏感的肿瘤类型(如小细胞肺癌、鳞状非小细胞肺癌)中观察到临床活性[23][25] * **联合治疗潜力**：临床前数据显示与免疫疗法(IO)和拓扑异构酶抑制剂(多数ADC的主要载荷)有显著协同作用，为联合治疗和前线治疗提供了机会[28] **3. 新披露临床前项目 ACR6840 (CDK11抑制剂)** * **药物属性**：靶向CDK11(细胞周期主调控因子)的口服靶向剂，潜在同类首创[29][35] * **研发进展**：已通过基于AP3平台的晶体学工作确定候选分子，临床前观察到抗肿瘤活性及诱导急性髓系白血病细胞系凋亡[29][30] * **关键发现**：AP3分析显示ACR6840能下调MCL1蛋白(血液恶性肿瘤的已知耐药机制)，提示可能与BCL2抑制剂产生协同效应，适用于血液肿瘤领域[30] * **开发时间表**：计划在2026年第四季度提交新药临床试验申请[31] 市场竞争与定位 * **子宫内膜癌治疗格局**：浆液性亚型侵袭性强，死亡率高，几十年改善有限，免疫治疗±PARP抑制剂或靶向治疗获益有限，HER2阳性人群占比小，复发后存在巨大未满足需求[14][15] * **与ADC的对比**： * 多数ADC在二线治疗的缓解率约为30%-40%[44] * ACR368在浆液性亚型中显示出有竞争力的缓解率(52%)，且耐受性谱与ADC显著不同[46] * 在ADC(多为拓扑异构酶抑制剂)已用于前线治疗后，三线治疗选择“完全无望”，ACR368有望填补该空白[45] 财务状况 * 截至2025年12月31日(初步未经审计)，公司拥有约1.19亿美元现金及投资[32] * 预计现金流足以支撑运营至2027年第二季度[32] 管理层观点与战略 * **ACR368开发路径**：队列一(生物标志物阳性)和队列三(浆液性全人群)被视为“两次射门机会”，最终优先路径将取决于前瞻性队列三的数据；队列三无需活检，有利于快速全球推广[36][41] * **ACR-2316前景**：小细胞肺癌和鳞状非小细胞肺癌因其侵袭性强、后期治疗选择有限，且ACR-2316在其中显示出活性，成为最有前景的癌种之一[48][49] * **平台价值**：AP3生成性磷酸化蛋白质组学平台是公司所有药物开发和临床开发的驱动力[35]