**公司概况与业务重点** * 公司为Aardvark Therapeutics (NasdaqGS:AARD) 一家位于圣地亚哥的上市公司 专注于开发口服小分子药物 通过肠-脑信号通路来减少饥饿感[5] * 核心研发管线包括针对Prader-Willi综合征(PWS)的领先项目ARD-101(已进入三期阶段) 以及针对普通肥胖症的项目ARD-201和早期项目ARD-868[5][35] **核心作用机制与差异化优势** * 药物作用机制是通过激活肠道内分泌细胞上的β味觉受体(TAS2R) 触发多种肠道激素的生理性释放 进而通过迷走神经向大脑传递饱腹感信号以抑制饥饿[8][9] * 该机制区别于GLP-1药物 GLP-1主要作用于降低食欲(使食物吸引力下降) 而公司药物主要抑制饥饿感(进食的生理驱动力) 并可能避免GLP-1相关的恶心、体重反弹和瘦体重流失等副作用[12][13] * 药物ARD-101设计为肠道限制性 99%停留在肠道 因此安全性良好 临床前及早期临床研究中未观察到严重不良反应 仅见短暂性轻度不良事件如一级腹泻和可处理的二级瘙痒[14] **肥胖症项目ARD-201的研发进展与策略** * ARD-201是ARD-101与DPP-4抑制剂(acetagliptin)的复方制剂 DPP-4抑制剂可延长ARD-101所释放的肠道激素(如GIP和GLP-1)的生物活性半衰期 产生协同效应[17][18] * 临床前数据显示 ARD-201在30天内使饮食诱导肥胖(DIO)小鼠模型体重减轻19% 效果与高剂量tirzepatide(20.5%)相当 且未预期出现恶心呕吐等胃肠道副作用[20] * 临床前研究还表明 ARD-201可作为GLP-1受体激动剂的"下桥"治疗方案 在停用tirzepatide后转换至ARD-201能有效维持体重 并且与十分之一临床起始剂量的tirzepatide联用可在30天内实现30%的体重减轻 显示出协同潜力[21][31] * 公司规划了两项二期肥胖临床试验 POWER试验针对已通过GLP-1药物减重15%以上的患者 旨在评估ARD-201防止体重反弹的效果 预计2025年底启动 2026年下半年读出数据[27][28][32] STRENGTH试验前瞻性评估ARD-201单用或联用GLP-1的减重效果 预计2026年上半年启动[29] **Prader-Willi综合征项目ARD-101的研发进展** * ARD-101针对PWS的三期HERO试验已于2025年第二季度完成首例患者给药 目标入组90例患者 主要终点为12周时Hyperphagia Questionnaire for Clinical Trials评分较基线的变化 预计在2026年第三季度获得顶线结果[38][39] * 二期研究(28天给药)在18例患者中显示出HQCT评分有显著且一致性的降低 有轶事证据表明患者餐后盘中剩食或忘记进餐时间 这在饥饿感极强的PWS人群中非常令人鼓舞[23][24] * 试验方案已将入组年龄从13岁及以上修订至10岁及以上 并计划进一步降至7岁及以上 最终目标是获得4岁及以上的标签[44][45] * 公司对三期试验成功抱有高度乐观 预期HQCT评分降低将比安慰剂组至少优6分 基于此假设 每组45例患者的样本量被认为足够保守[47][48] **早期项目ARD-868与其他重要信息** * ARD-868是一种口服药物 通过抑制线粒体氧化磷酸化(oxphos) 迫使细胞转向效率较低的能量产生途径(糖酵解和脂肪分解) 从而造成能量浪费并导致体重减轻 同时具有保留肌肉的特点[35][36] * 回顾性分析其作为肿瘤治疗药物时的临床数据显示 人类用药三个月后体重减轻超过10% 临床前模型中也观察到剂量依赖性的体重减轻[36] * 该项目与GLP-1及公司其他管线作用机制正交 目前正在寻求合作机会[36] * 在GLP-1停药后的体重反弹问题上 引用Blue Cross Blue Shield的真实世界研究数据 约一半患者在开始使用GLP-1受体激动剂后三个月内就已停药[21] 停药后一年内体重会反弹已减体重的70% 其中超过一半的反弹发生在前三个月[29]