胰腺癌细胞命运调控机制 - 研究首次揭示骨桥蛋白（SPP1）、BMP2和GREM1在调控胰腺癌细胞命运中的核心作用 并提出靶向抑制骨桥蛋白以逆转胰腺癌进展的创新治疗策略[3] 骨桥蛋白的发现与表达特征 - 晚期胰腺癌患者血清中骨桥蛋白水平显著升高 婴幼儿血浆中骨桥蛋白含量约为成人的7-10倍 提示其与发育密切相关[5] - 单细胞测序分析显示SPP1高表达细胞与上皮间质转化（EMT）关系紧密 公共数据库644份样本中SPP1高水平患者预后明显更差[7] 基因工程模型验证功能 - 构建KPFV基因工程小鼠模型 敲除骨桥蛋白后间质肿瘤细胞（Vimentin-GFP标记）完全消失 类器官成瘤率明显下降[11][12] - 在KPCY模型中敲除骨桥蛋白 小鼠存活时间从60天延长至超过400天 几乎阻断肿瘤进展[13] - 通过KPFCT模型在肿瘤形成后沉默骨桥蛋白 仍能有效延长小鼠寿命并抑制远处转移[14] 细胞间通讯机制 - 骨桥蛋白通过结合间质细胞膜受体CD61 激活NF-κB信号通路 进而激活BMP2转录表达[19] - BMP2通过SMAD信号通路激活自身及GREM1转录 形成上皮细胞分泌骨桥蛋白维持间质细胞命运、间质细胞分泌GREM1维持上皮细胞命运的双向调控环路[19][21] 动态调控网络 - SPP1激活BMP2促进转录 但BMP2抑制SPP1 GREM1又抑制BMP2 三者构成动态平衡分子网络[21] - 双敲除SPP1与GREM1实验显示单独敲除SPP1使肿瘤偏向上皮表型 单独敲除GREM1增强间质特征 双敲除进一步推动间质化[22] 治疗潜力验证 - 在KPCY小鼠模型中使用靶向骨桥蛋白的单克隆抗体治疗 显著延长小鼠寿命并抑制转移 且未观察到明显毒副作用[26] - 分泌蛋白易被抗体靶向且副作用较小 该策略具有较高临床转化潜力[26]