研究核心发现 - 研究揭示了女性34岁后生育能力下降的关键分子机制是核糖体失调 [1] - 核糖体基因转录水平异常升高是卵母细胞及卵丘细胞最突出的转录组改变特征 [1] - 研究初步验证药物雷帕霉素可作为潜在治疗方法 帮助反复体外受精失败患者实现成功妊娠和活产 [1] 分子机制细节 - 核糖体功能异常是此前未被重视的卵子质量下降驱动力 [2] - 核糖体基因过度活跃与表观遗传失控相关 表现为特定基因组位点DNA低甲基化和异染色质H3K9me3局部减少 [2] - 卵母细胞中减数分裂 肌动蛋白和黏连蛋白相关基因表达下调 同时卵丘细胞中溶酶体活性下降 蛋白质稳态出现紊乱 [1] 药物干预效果 - 雷帕霉素能够有效降低细胞内翻译活动并重塑蛋白质稳态 从而改善卵巢微环境和卵子质量 [2] - 小鼠干预试验表明雷帕霉素具有抑制核糖体翻译和干预衰老的功效 [2] - 短期雷帕霉素治疗可使反复体外受精失败且胚胎发育停滞的女性获得高质量囊胚 [2] 临床验证与前景 - 随机对照试验证实雷帕霉素治疗帮助患者成功实现妊娠与活产 [2] - 该研究为理解和治疗年龄相关性不孕开辟了新道路 [2] - 研究成果已发表于国际期刊《细胞报告医学》 [1]

研究核心发现 - 南开大学团队发现女性在34岁后生育能力下降的关键分子机制是核糖体失调，并初步验证药物雷帕霉素可作为潜在治疗方法，帮助反复体外受精失败的患者实现成功妊娠和活产 [1] - 研究表明核糖体功能异常是以前未被重视的卵子质量下降驱动力，涉及卵母细胞及其周围的卵丘细胞共同变化 [2] - 研究团队通过随机对照试验证实短期雷帕霉素治疗可使反复IVF失败患者获得高质量囊胚并成功实现妊娠与活产 [3] 具体分子机制 - 当女性步入34岁后，其卵母细胞及卵丘细胞会发生显著转录组改变，最突出特征是核糖体基因转录水平异常升高 [2] - 卵母细胞中减数分裂、肌动蛋白和黏连蛋白相关基因表达下调，同时卵丘细胞中溶酶体活性下降、蛋白质稳态出现紊乱 [2] - 核糖体基因的过度活跃与表观遗传失控密切相关，表现为特定基因组位点出现DNA低甲基化和异染色质H3K9me3局部减少 [2] 治疗干预与验证 - 使用抑制MTOR及核糖体翻译的药物雷帕霉素进行小鼠干预试验，结果显示该药物能有效降低细胞内整体翻译活动，重塑蛋白质稳态，从而改善卵巢微环境和卵子质量 [3] - 该项研究由南开团队联合山西省儿童医院、解放军总医院第六医学中心、天津医科大学总医院等单位共同开展，成果发表于国际知名期刊《细胞报告医学》 [1] - 研究为理解和治疗年龄相关性不孕开辟了新道路，但未来仍需开展更大规模、多中心的临床试验以进一步验证疗效和优化治疗方案 [3]

阿尔茨海默病当前疗法局限性 - 现有获批药物如乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂仅能缓解症状，无法改变疾病发展进程[2] - 抗Aβ单克隆抗体虽能减轻部分患者Aβ斑块负担并减缓认知下降，但存在血脑屏障渗透率低、需高剂量全身给药、对新生成Aβ无效及对tau蛋白病理影响有限等显著局限性[2] - 新兴抗tau蛋白疗法面临脱靶毒性和临床疗效不佳等挑战[2] 新型治疗研究突破 - 研究团队开发了小胶质细胞脂质体融合挤出法，用于制备小胶质细胞来源的纳米囊泡，可突破血脑屏障，共递送雷帕霉素和AR7[3][4] - 该疗法旨在同时激活阿尔茨海默病中失调的巨自噬和分子伴侣介导的自噬[3][4] - 研究证实，在阿尔茨海默病模型小鼠中，巨自噬和分子伴侣介导的自噬均受到破坏，且先于Aβ积累并推动疾病发展[4] 新疗法作用机制与效果 - 纳米囊泡利用其小胶质细胞膜特性有效穿过血脑屏障，靶向大脑炎症部位并被神经元内化[5] - 囊泡内AR7拮抗维甲酸受体α以增强分子伴侣介导的自噬，雷帕霉素抑制mTOR以促进巨自噬，实现两种自噬途径的同步激活[5] - 协同激活增强了Aβ及其他有毒蛋白聚集体的清除，恢复了蛋白质稳态，并提供强大神经保护作用[5] - 该策略还改善了神经炎症，并在两种不同阿尔茨海默病小鼠模型中显著挽救了认知缺陷[5] 技术平台与应用前景 - 将同步双自噬激活与靶向仿生递送相结合，该纳米囊泡有望成为治疗阿尔茨海默病的候选药物[7] - MiLi-FE平台为向中枢神经系统递送多种治疗药物提供了灵活且可扩展的方法，其潜在适用性可扩展至一系列神经系统疾病[7]

研究核心发现 - 研究证实卵母细胞和卵丘细胞中核糖体基因转录上调是驱动女性生殖衰老的潜在因果机制[2] - 卵母细胞和卵丘细胞在34岁时即表现出显著的转录组改变，主要表现为核糖体基因转录水平显著升高[8][9] - 特定基因组位点的DNA低甲基化及异染色质沉积异常与核糖体基因转录激活密切相关[8] 女性生殖衰老机制 - 女性生育能力随年龄增长而下降，尤其是35岁以后，主要归因于卵母细胞质量下降[2] - 染色体分离错误随年龄增长而增加，从35岁起概率加速上升，导致胚胎染色体非整倍性[4] - 除染色体非整倍性外，DNA损伤反应、氧化应激、线粒体功能障碍等也会导致卵巢衰老[5] - 随着年龄增长，卵母细胞内减数分裂相关基因及肌动蛋白、黏连蛋白成分表达下调[8] 潜在治疗策略 - 已获批临床应用的免疫抑制剂雷帕霉素可有效抑制卵丘细胞的蛋白质翻译并恢复其蛋白质稳态[8] - 短期雷帕霉素干预可使辅助生殖反复失败的患者获得高质量囊胚，实现成功妊娠并诞下婴儿[8][9] - 短期使用雷帕霉素治疗可改善胚胎质量、妊娠率和活产率[9]

抗癌药物联用研究 - 德国马克斯·普朗克衰老生物学研究所与英国伦敦大学学院研究发现雷帕霉素与曲美替尼联用可使实验小鼠寿命延长约30% [1] - 研究发表于《自然·衰老》杂志 为抗衰老药物研发开辟新途径 [1] - 单独使用时曲美替尼延寿5%-10% 雷帕霉素延寿15%-20% [1] - 联用产生1+1>2协同效应 显著改善老年小鼠健康状态 [1] - 治疗组小鼠组织和大脑中慢性炎症明显减轻 癌症发生发展被延缓 [1]

医学研究突破 - 研究发现CD36介导的内吞作用是大分子药物和极性分子药物跨膜吸收的主要机制 提出"内吞药物化学"（CEMC）策略 通过设计药物分子更有效结合CD36 突破细胞膜对药物分子大小的限制 [1][3] - 传统认为分子量≤500道尔顿的小分子可通过被动扩散进入细胞 而分子量>800道尔顿的大分子难以穿过质膜 但PROTAC等大分子药物却具有细胞通透性和口服生物利用度 [1] - PROTAC是一种异双功能化合物 通过连接靶向蛋白配体和E3泛素连接酶配体 促使目标蛋白被泛素化降解 可靶向传统"不可成药"蛋白 已有20多种口服生物利用度高的PROTAC进入临床试验 [1] 技术细节 - CD36促进分子量在543-2245道尔顿之间的大分子进入细胞 通过EEA1/Rab5内体级联反应实现 [3][8] - 在前列腺癌和三阴性乳腺癌细胞中敲除CD36 可显著阻断PROTAC及大分子/高极性抑制剂(如雷帕霉素 多柔比星等)的效果 [3] - 通过结构修饰将PROTAC与CD36结合提高23倍 开发的CD36增强型PROTAC显示出更高效的细胞摄取 蛋白降解效率和抗肿瘤活性 [3] 临床应用 - 前列腺癌患者CD36表达水平差异大 CD36高表达者对PROTAC疗法ARV-110的治疗反应显著更佳 为个体化治疗提供新依据 [3][4] - CEMC策略可提高药效和药物特性 解决大分子药物渗透难题 使许多因吸收不良无法使用的药物获得新生 [3][8] - 该发现代表药物研发范式转变 通过膜受体介导的内吞作用可规避传统药物开发中渗透性 溶解度和稳定性的矛盾 [9]