公司核心产品临床数据更新 - 公司公布了其首创的、靶向突变钙网蛋白（mutCALR）的单克隆抗体INCA033989的两项1期研究的最新临床数据，这些数据在2025年美国血液学会年会上以口头报告形式发布[1] - 数据截止日期为2025年9月25日，研究聚焦于对至少一种细胞减灭疗法耐药或不耐受的、携带CALR突变的原发性血小板增多症患者[1][3] - 公司研发总裁表示，这些数据为INCA033989为高危CALR突变ET患者提供疾病修正的潜力提供了更多证据[2] 产品疗效数据 - 在接受INCA033989治疗的55名ET患者中，所有剂量水平均观察到血小板计数的快速且持久的正常化，更高剂量下反应更佳[3] - 在起始剂量为400至2500毫克的30名患者中，90%达到了血液学反应，其中83.3%达到了完全血液学反应，46.4%达到了持久（12周）的完全血液学反应[3] - 在较低剂量（24至250毫克）的25名患者中，88%达到了血液学反应，其中68%达到完全血液学反应，44%达到持久的完全血液学反应[3] - 分子反应方面，在有基线后VAF测量的ET患者中，96.2%出现了突变CALR等位基因频率的降低，其中52%实现了VAF最佳降低25%，31%实现了VAF最佳降低50%[4] - 突变CALR VAF的降低在3至6个月内观察到，并在大多数患者中持续维持，更高剂量的INCA033989观察到更深、更一致的VAF降低[4] - 探索性分析显示，INCA033989减少了循环中的突变CALR阳性造血干细胞和祖细胞以及骨髓中的突变CALR阳性血小板生成细胞（巨核细胞），并改善了巨核细胞增生[5] 产品安全性数据 - 安全性分析显示，INCA033989在所有剂量组（24至2500毫克）中耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性[6] - 仅有1名患者因治疗中出现的不良事件（TEAE）而中止治疗，报告了1次因TEAE导致的剂量减少和1次输注中断，未达到最大耐受剂量[6] - 在55名患者中，53名报告了TEAE，其中36名与治疗相关，最常见的TEAE为疲劳（30.9%）、头痛（27.3%）、上呼吸道感染（27.3%）和贫血（20%）[6] - 5名患者（分别占3.6%和7.3%）出现了大于3级的贫血和/或中性粒细胞减少TEAE，未观察到大于3级的血小板减少TEAE[6] 产品开发进展与市场定位 - INCA033989近期被美国食品药品监督管理局授予突破性疗法认定，用于治疗对至少一种细胞减灭疗法耐药或不耐受的、携带1型CALR突变的ET患者[8] - 公司计划为1型和非1型CALR突变患者开发INCA033989，并计划在与监管机构讨论后，于明年上半年启动一项注册性项目，评估对至少一种细胞减灭疗法耐药或不耐受的、携带1型或非1型CALR突变的ET患者[8] - 外部专家指出，约25%至35%的ET患者为突变CALR表达型，而当前治疗具有广泛的骨髓抑制作用，非突变靶向性，且在降低突变CALR等位基因频率方面疗效有限[7] - 专家认为这些数据表明INCA033989可能提供一种新的治疗方法，通过选择性靶向mutCALR，实现快速持久的血液学反应，同时为对既往细胞减灭疗法耐药或不耐受的ET患者保持安全性和耐受性[7] 疾病背景与市场潜力 - 原发性血小板增多症是一种慢性骨髓增殖性肿瘤，其特征是由于骨髓中血细胞生成异常导致血小板计数持续升高，患者面临血栓和出血风险增加，部分患者可能随时间进展为骨髓纤维化或急性白血病[10] - 钙网蛋白基因的体细胞突变可导致骨髓增殖性肿瘤，在ET和骨髓纤维化这两种MPN中，mutCALR驱动了25-35%的病例[10] - 公司处于为mutCALR ET或MF患者开发仅靶向恶性细胞、不伤害正常细胞的新型疗法的前沿，INCA033989是其中一种首创的、mutCALR特异性疗法[11] 临床试验项目概况 - INCA033989的临床试验项目包括两项多中心、开放标签的1期研究，正在评估INCA033989在约455名患有mutCALR表达型MPN的成年患者中的安全性、耐受性和疗效，这些疾病包括ET和骨髓纤维化[12] - 研究的主要终点是通过出现剂量限制性毒性、治疗中出现的不良事件以及导致剂量调整或中止的TEAE的参与者数量来衡量[13] - 次要终点包括反应率、ET总症状评分的平均变化、实现脾脏体积缩小的MF患者百分比、MF患者贫血反应、疾病相关等位基因负荷的平均变化以及各种药代动力学指标[13]

核心观点 - Incyte公司公布了其首创靶向药物INCA033989在治疗表达突变钙网蛋白（mutCALR）的骨髓增殖性肿瘤（MPNs）中的积极初步临床数据，数据显示该药物作为单药或与ruxolitinib联合治疗骨髓纤维化（MF）患者，在脾脏体积缩小、症状改善、贫血应答以及降低突变等位基因频率（VAF）方面均表现出显著疗效，且耐受性良好 [1][2][3] - 基于这些积极数据，公司计划在2026年启动针对骨髓纤维化（MF）和原发性血小板增多症（ET）的注册性临床项目，旨在为整个MPN疾病谱系的患者提供新的靶向治疗方案 [2][8] 药物与临床数据 - **药物机制**：INCA033989是一种首创的、靶向突变钙网蛋白（mutCALR）的单克隆抗体，旨在仅靶向恶性细胞，不影响正常细胞 [1][10] - **研究设计**：两项多中心、开放标签的1期研究（INCA33989-101和INCA33989-102）正在评估INCA033989单药及与ruxolitinib联合治疗约455名成年mutCALR阳性MPN（包括MF和ET）患者的安全性、耐受性和有效性 [11] - **单药治疗疗效**： - 在可评估的所有MF患者（n=36）中，第24周时41.7%（15/36）达到脾脏体积缩小25%（SVR25），33.3%（12/36）达到脾脏体积缩小35%（SVR35）[5] - 在未接受过JAK抑制剂治疗的MF患者中，71.4%（5/7）达到SVR25，57.1%（4/7）达到SVR35 [5] - 在JAK抑制剂耐药或不耐受的MF患者中，34.5%（10/29）达到SVR25，27.6%（8/29）达到SVR35 [5] - 超过一半（56%；14/25）的可评估贫血MF患者出现贫血应答，其中40%（10/25）达到主要应答 [5] - 绝大多数（93.3%；42/45）接受治疗的患者症状得到改善，60%（27/45）达到最佳总症状评分（TSS）降低50%（TSS50），第24周时39.4%（13/33）的患者达到TSS50 [5] - 大多数患者（89.4%；42/47）的mutCALR VAF降低，10.6%（5/47）达到VAF最佳降低25% [5] - **联合治疗疗效**： - 在INCA033989与ruxolitinib联合治疗的可评估MF患者（n=12）中，第24周时50%（6/12）达到SVR25，25%（3/12）达到SVR35 [5] - 大多数联合治疗患者（81.3%；13/16）症状改善，第24周时33.3%（3/9）达到TSS50 [5] - **探索性生物标志物分析**： - INCA033989降低了循环中的mutCALR阳性造血干细胞和祖细胞（HSPC）以及骨髓中mutCALR阳性巨核细胞（MK），并改善了骨髓结构（野生型MK增加）[3] - 在可评估的贫血MF患者（n=12）中，骨髓中的红系祖细胞增加，这与血红蛋白升高和临床贫血应答相关 [3] - 在大多数（76.5%；39/51）存在共突变的患者中，40.5%（15/37）符合应答条件的患者达到了SVR35或贫血应答，单细胞分析显示INCA033989能一致地降低所有CALR突变克隆，无论是否存在共突变 [5] - **安全性**： - INCA033989作为单药或与ruxolitinib联合治疗，在MF患者中耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性 [4][6] - 在单药治疗组（n=52）中，86.5%（45）的患者仍在接受治疗，13.5%（7）中止治疗，仅2名患者因治疗中出现的不良事件（TEAE）中止治疗，未达到最大耐受剂量（剂量范围24至2,500毫克）[13] - 在联合治疗组（n=20）中，85.0%（17）的患者仍在接受治疗，15.0%（3）中止治疗，仅2名患者因TEAE中止治疗，未达到最大耐受剂量（剂量范围70至2,500毫克）[13] 疾病背景与市场潜力 - **疾病负担**：骨髓纤维化（MF）是MPN中最具侵袭性的类型，以骨髓纤维化、贫血和脾肿大为特征，可导致衰弱症状和死亡率增加 [7] - **靶点重要性**：mutCALR驱动了25-35%的原发性血小板增多症（ET）和骨髓纤维化（MF）病例 [9] - **监管进展**：美国FDA近期已授予INCA033989突破性疗法认定，用于治疗对至少一种细胞减灭疗法耐药或不耐受的携带1型CALR突变的ET患者 [8] 公司战略与后续计划 - **研发管线推进**：公司计划于2026年启动INCA033989用于治疗MF患者的注册性项目，并计划同年启动针对对至少一种细胞减灭疗法耐药或不耐受的携带1型或非1型CALR突变的ET患者的注册性项目 [2][8] - **数据发布与沟通**：公司将于2025年12月7日举办投资者活动及网络直播，讨论在ASH年会上公布的mutCALR关键数据 [9]