Roche has signed a definitive merger agreement for the acquisition of clinical-stage biopharmaceutical company 89bio, for a total equity value of around $2.4bn. Under the deal, Roche will initiate a tender offer to purchase all outstanding shares of 89bio common stock at $14.50 per share in cash. This will also include a non-tradeable contingent value right (CVR) that could yield payments of up to $6 per share based on specific milestones. The potential total deal value represents up to $3.5bn. The off ...

公司背景 - 公司专注于开发GLP-1胰高血糖素双受体激动剂pemvidutide 用于治疗严重肝脏疾病如MASH [1] - 药物设计兼具肝脏直接作用与代谢益处 通过胰高血糖素直接作用于肝脏 GLP-1成分主要通过减重提供代谢效益 [1][2] 药物机制 - pemvidutide通过胰高血糖素成分实现肝脏直接作用 通过GLP-1成分实现减重等代谢效益 [1][2] - 治疗MASH的最佳方式需同时针对肝脏直接作用和全身代谢改善 [2] 研发重点 - 当前研发聚焦于严重肝脏疾病领域 特别是MASH治疗 [1] - 公司管理层包括首席执行官和首席医疗官共同推进临床开发 [1]

文章核心观点 公司公布2b期NATIVE临床试验和临床前研究结果，显示lanifibranor对治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）和纤维化有潜在益处 [1] 分组1：研究成果 - 2b期NATIVE临床试验结果显示，肝窦内皮细胞（LSEC）毛细血管化与纤维化和炎症阶段相关，lanifibranor可降低这种毛细血管化 [2][3] - 临床前模型显示，疾病早期会出现血管改变，lanifibranor不仅能逆转毛细血管化，还能使肝内血管阻力正常化，效果优于单一PPAR激动剂 [4] - 2b期NATIVE试验组织学评估表明，LSEC毛细血管化发生在疾病早期，结合临床前模型数据，显示lanifibranor作为泛PPAR激动剂有潜在益处 [6] 分组2：lanifibranor介绍 - lanifibranor是公司主要候选产品，是口服小分子药物，可激活三种过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）亚型，是唯一处于临床开发阶段用于治疗MASH的泛PPAR激动剂 [9] - 其适度平衡的泛PPAR结合特性使其在临床试验和临床前研究中具有良好耐受性，获FDA突破性疗法和快速通道指定 [9] 分组3：公司介绍 - 公司是临床阶段生物制药公司，专注于开发治疗MASH的口服小分子疗法 [10] - 公司正在NATiV3关键3期临床试验中评估lanifibranor治疗成年MASH患者的效果 [10] - 公司在巴黎泛欧证券交易所和美国纳斯达克全球市场上市 [11]

试验结果 - 在IMPACT Phase 2b MASH试验中，1.2 mg pemvidutide组的MASH解决率为66.6%，显著高于安慰剂组的23.2%（p < 0.0001）[16] - 1.8 mg pemvidutide组的MASH解决率为56.0%，同样显著高于安慰剂组（p < 0.0001）[16] - pemvidutide在24周内使肝脂肪含量减少高达62.8%[36] - pemvidutide在24周内的ALT（丙氨酸氨基转移酶）水平显著降低，1.2 mg组和1.8 mg组分别减少34.4 IU/L和34.6 IU/L，均显著优于安慰剂组[40] - 1.2 mg pemvidutide组的纤维化改善率为35.6%，1.8 mg组为37.0%，安慰剂组为30.9%[23] - pemvidutide在24周内的体重减轻分别为1.2 mg组6.2%和1.8 mg组5.0%，均显著高于安慰剂组[44] - 试验中，少于1%的受试者因不良事件停止治疗，显示出良好的耐受性[47] - 1.2 mg和1.8 mg组的严重不良事件发生率分别为2.4%和4.7%，与安慰剂组相当[47] - pemvidutide在24周内的非侵入性纤维化测试显示出显著改善，p < 0.001[32] - 在24周时，试验达成主要终点，MASH（代谢相关脂肪肝病）分辨率的统计显著性达到59.1%[55] - 纤维化改善且MASH无恶化的比例为34.5%[55] - 体重减轻高达6.2%，且在24周时未出现平台期[55] - 服用pemvidutide的受试者中不良事件导致的停药率低于1%[55] 健康指标 - 1.2 mg组收缩压降低6.6 mmHg，1.8 mg组降低5.9 mmHg，均显著优于安慰剂组[51] - 1.2 mg组和1.8 mg组的舒张压分别降低2.4 mmHg和2.8 mmHg[51] - 1.2 mg组心率降低0.7 bpm，1.8 mg组心率增加1.0 bpm[51] - 所有受试者的HbA1c变化为1.2 mg组-0.09%和1.8 mg组-0.12%[50] - HbA1c水平在不同糖尿病状态下保持稳定[55]

纪要涉及的行业和公司 - 行业：医疗保健、制药行业 [1] - 公司：Altimmune（ALT） [1] 纪要提到的核心观点和论据 产品Pemidutide的优势 - **核心观点**：Pemidutide是治疗NASH的更完整解决方案，在未来NASH领域具有独特地位 [5][7] - **论据**：它是GLP - 1和胰高血糖素的双重受体激动剂，能同时治疗肥胖和对肝脏产生直接影响；80 - 90%的NASH患者肥胖或超重，减轻体重可治疗NASH病因；与其他仅能减肥或仅对肝脏有作用的化合物不同，Pemidutide兼具两者优势 [5][6][7] 试验设计与数据情况 - **核心观点**：Phase II试验设计合理，数据有信心 [11][12] - **论据**：试验人群在平均年龄、女性比例、基线肝脏脂肪、F2和F3比例、糖尿病患者数量、非侵入性测试等方面能代表NASH患者；虽未给出具体数据，但可确定这是一个具有代表性的NASH试验 [11][12] 降低安慰剂效应的措施 - **核心观点**：采取的措施可降低安慰剂效应，提高试验达到统计学显著性的机会 [14][15][17] - **论据**：未重新读取活检样本的研究安慰剂反应高达20% - 32%，重新读取的研究安慰剂反应低至7% - 13%；采用三人独立读取活检样本并协商达成一致的方法，以及将所有活检样本打乱后让病理学家读取的方法，可降低安慰剂反应 [14][15][17] 统计方法与数据呈现 - **核心观点**：将提供ITT、完成者分析和插补法三种统计方法的数据，便于与过去的研究进行比较 [20] - **论据**：过去的研究在治疗反应、效果大小和安慰剂效应方面的读数差异很大，使用了不同的统计方法，提供三种方法可让分析师和投资者清晰了解与过去读数的关系 [19][20] 试验结果预期 - **核心观点**：若在体重减轻、NASH缓解和纤维化改善三个终点都达到统计学显著性，该化合物将与其他已公布结果的化合物有很大区别 [26] - **论据**：以往的肠促胰岛素类药物在48 - 72周公布结果，而Pemidutide有望在24周达到类似FGF21s的效果；胰高血糖素对肝脏脂肪减少和纤维化有直接作用，Pemidutide的肝脏脂肪减少效果优于FGF21s，且能提供减肥效果，而FGF21s和Resimitaram都不能 [26][27][28] 纤维化改善终点分析 - **核心观点**：有信心在纤维化改善终点达到统计学显著性，即使未达到也有应对方法 [36][39] - **论据**：Resmitteram和semaglutide未在纤维化改善终点达标，但仍取得成功或有望获批；有48周的非侵入性测试数据，可预测活检结果，且非侵入性测试在预测纤维化改善方面很可靠；Accura数据显示效果随时间增长，预计48周效果约为24周的两倍 [36][38][39] Phase III试验设计 - **核心观点**：Phase III试验设计将考虑医生对速度和早期反应指示的需求，且有机会加快试验进程 [46][47][48] - **论据**：市场研究表明医生将速度等同于疗效，希望使用最有效的药物，并希望有早期反应数据；可利用已有超过500例肥胖患者的暴露数据减少试验负担，还在考虑与FDA讨论创新方法以获得更早的读数 [46][47][48] 融资与战略决策 - **核心观点**：有足够资金启动Phase III项目，对NASH项目倾向自主推进，也开放合作讨论 [50][54][55] - **论据**：第一季度末有1.5亿美元现金，可支持到2026年底，还获得了1亿美元的信贷额度；肥胖市场竞争激烈，价格战可能导致产品价格下降，而NASH是肥胖导致的严重疾病，治疗NASH更有优势 [50][51][54] 拓展适应症 - **核心观点**：Pemidutide在酒精使用障碍（AUD）和酒精性肝病（ALD）方面有治疗潜力，市场机会大 [60][61][65] - **论据**：ALD和NASH的活检结果难以区分，病理生理机制相似，药物可减少肝脏中的有毒脂质，解决炎症问题；GLP - 1s能有效减少对酒精的渴望；AUD是ALD的前身，肥胖和酒精对肝脏疾病的影响相似；美国目前治疗AUD的药物使用率仅约2%，市场未得到充分满足 [60][61][65] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 48周数据除无活检外，与24周数据类似，可提供48周的体重减轻、非侵入性测试等数据，且非侵入性测试可预测纤维化改善情况 [41] - 难以给出具体的效果大小数值，因为数值与数据读取方式相关，将先关注统计学显著性，再与其他药物进行比较 [44] - AUD试验已于上月启动，预计明年8月完成，ALD试验可能在第三季度启动，市场对这两个适应症的需求未得到满足，市场规模大且竞争相对不激烈 [66][67][68]

财务数据和关键指标变化 - 2024年末现金头寸达9660万欧元，较2023年末的3600万欧元增加近6100万欧元 [21] - 2024年营收920万欧元，低于2023年同期的1750万欧元；其他收入稳定在550万欧元，2023年为570万欧元 [25] - 2024年研发费用1990万欧元，较2023年的1.1亿欧元减少17%；营销和业务发展费用200万欧元，与2023年持平；G&A费用1580万欧元，较2023年的1380万欧元增加14% [25][26][27] - 2024年净财务损失8600万欧元，2023年为500万欧元；全年净亏损1.842亿欧元，2023年为1.104亿欧元 [27][28] 各条业务线数据和关键指标变化 - 临床开发方面，lanifibranor的3期NATiV3试验于2025年1月初完成筛查，预计2025年上半年完成招募，2026年下半年公布顶线结果 [6] - 2024年公布LEGEND试验积极结果，lanifibranor单药及联合用药在降低HBA1C、改善胰岛素敏感性、改善肝损伤标志物等方面有显著效果，且联合用药可减轻体重增加 [8][9][10] 各个市场数据和关键指标变化 文档未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司聚焦lanifibranor开发，停止所有非相关临床前活动，预计裁员约50% [14] - 加强开发团队建设，为监管申报和商业发布做准备 [14] - 加强公司治理，任命三名新董事会成员 [15] - 公司认为lanifibranor凭借在日本、韩国和中国的许可协议，有望成为这些地区MASH领域领先口服药物 [13] - 目前公司是唯一正在招募的3期正常肝脏靶向药物候选者，市场对MASH治疗需求明确，但可用治疗选择有限 [31] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2024年公司发展积极，2025年开局良好，对lanifibranor前景充满信心 [5] - 公司预计2025年宣布完成随机化并获得1.27亿美元结构化融资的第二笔款项 [30] - 公司认为lanifibranor在治疗晚期纤维化和糖尿病患者方面具有理想特性，市场潜力大 [12] 其他重要信息 - 2024年公司通过稀释和非稀释融资操作筹集约1.84亿美元，大部分来自三笔1.25亿美元的交易 [18] - 公司确认现金跑道指引，在无第二笔融资情况下可运营至2025年9月，获得第二笔融资后可运营至2026年9月 [24] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 参与试验的GLP1患者使用的是低剂量糖尿病剂量还是高剂量减肥剂量，以及估计有多少患者使用SGLT2抑制剂 - GLP1主要是抗糖尿病剂量，不仅包括司美格鲁肽，还有其他GLP1激动剂 [36] - 基线时约6% - 8%的患者使用SGLT2抑制剂 [37] 问题2: 完成招募最后一名患者并获得1.16亿欧元资本增加的信心水平，以及额外融资计划和制药公司合作兴趣 - 公司对在4月底前完成招募有高度信心，因已在1月初停止筛查，且有足够患者进入筛查阶段以达到目标 [42] - MASH市场有很多兴趣，公司认为自身有强大优势，是目前唯一处于3期开发的口服药物，预计宣布招募结束后有望成为下一个获批的口服药物 [43][45] 问题3: 筛查过程中是否有特定因素会影响最后一名患者进入随机分组，以及lanifibranor在市场中的定位和市场碎片化情况 - 患者进入筛查池后，需在一定时间内完成所有检查，若未按时完成或站点反应不及时，患者可能筛查失败，但公司有信心按指引在2025年上半年完成最后一名患者随机分组 [52][53][54] - Madrigal的上市表明市场潜力巨大，公司认为lanifibranor更有效，将进一步推动市场发展；司美格鲁肽的商业化也将扩大市场 [54] - lanifibranor适用于晚期纤维化（F2S3）且患有2型糖尿病的患者，这类患者群体庞大，治疗难度大，lanifibranor可减少纤维化、改善NASH、增强胰岛素敏感性，且其作用机制为内分泌科和糖尿病科医生所熟悉 [55][56][57] 问题4: 考虑到近期裁员和早期项目影响，以及NATiV3推进和相关费用，对全年研发费用的看法，以及今年预计的里程碑付款收入 - 2024年研发费用因运营问题下降17%，2025年预计较今年略有增加，增幅为10% - 20%，因将开始准备商业能力和NDA申报 [64] - 与中国合作伙伴CTTQ的交易有三个里程碑付款，2024年已收到一笔，2025年预计在完成最后随机分组披露后30天左右收到第二笔1000万美元里程碑付款 [65][66] 问题5: 最后一名患者完成治疗后多久能公布顶线数据，以及这与现金跑道至2026年第三季度末的关系 - 最后一名患者最后一次就诊后，需等待几个月公布顶线数据，获得第二笔融资后公司有能力实现临床目标 [71] 问题6: 与Hepalys在日本的合作项目SH3计划情况，以及是否由合作伙伴全额资助 - 公司在日本、韩国和中国的所有本地临床开发均由合作伙伴资助，日本目前的1期和3期试验由Hepalys资助，中国正在进行的3期试验由CTTQ资助 [73] 问题7: 如何考虑lanifibranor结果研究的设计和时间安排，FDA在NDA申报前对其有何要求 - FDA新指南要求在NDA申报时结果研究正在进行中，公司计划在代偿性肝硬化患者中开展结果研究，并在2027年上半年申报NDA [77] 问题8: NATiV3联合终点的效力假设 - 研究效力设定为90%，使用2B期试验数据，采用谨慎方法，考虑安慰剂效应增加和效应大小降低 [79] 问题9: 关于lanifibranor与SGLT2抑制剂联合使用的研究计划，以及这种联合减轻体重增加对医生和患者的重要性 - 公司无开发固定剂量联合用药计划，开展研究是为证明lanifibranor治疗中部分患者体重增加是代谢健康的且有平台效应，联合SGLT2抑制剂可保留两种药物益处并减轻体重增加 [86][87][88] - 公司认为3期试验中lanifibranor与GLP - 1联合使用的数据也将证明这是一种良好组合，可减轻体重增加 [89]