核心观点 - Aficamten在治疗症状性梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)的3期临床试验MAPLE-HCM中表现出优于标准治疗药物美托洛尔的疗效 所有预设亚组中均显示一致性优势 [1][3][4] - Aficamten治疗组患者峰值摄氧量(pVO₂)提高1.1 mL/kg/min 而美托洛尔组下降1.2 mL/kg/min 组间最小二乘均值差达2.3 mL/kg/min(p<0.0001) [4] - 在六项次要终点中有五项显示优势 包括51%患者NYHA心功能分级改善≥1级(美托洛尔组仅26% p<0.001) [6] 临床试验设计 - MAPLE-HCM为随机双盲阳性对照3期试验 纳入175例症状性oHCM患者 按1:1随机分配至Aficamten或美托洛尔单药治疗组 [2] - 与关键试验SEQUOIA-HCM相比 本研究纳入疾病严重程度较低的患者 包括静息时无梗阻且预测峰值摄氧量较高的群体 [2] - 主要终点为治疗24周后pVO₂较基线的平均变化 [4] 疗效数据 - Aficamten显著改善左心室流出道梯度(LVOT-G) 静息状态组间差-30 mmHg(p<0.0001) Valsalva状态组间差-35 mmHg(p<0.0001) [7] - 心脏压力生物标志物NT-proBNP降低81%(p<0.0001) 左房容积指数(LAVI)改善7.0 ml/m(p<0.0001) 显示心脏重构潜力 [8] - 堪萨斯城心肌病问卷临床评分(KCCQ-CSS)显著改善6.9分(p<0.01) [6] 安全性表现 - 总体不良事件发生率相近(Aficamten组73.9% 美托洛尔组75.9%) [9] - Aficamten组仅4例(4.5%)需要减量 美托洛尔组有26例(29.9%)因低血压或低心率减量 [9] - Aficamten组1例伴多种合并症的69岁女性因病毒感染死亡 美托洛尔组3例因不良事件终止治疗 [9] 研发进展与市场前景 - Aficamten目前在美国处于监管审查阶段 FDA设定PDUFA目标行动日期为2025年12月26日 [3][14] - 欧洲EMA正在审查上市许可申请(MAA) 中国NMPA已授予优先审评资格 [14] - 公司同时开展ACACIA-HCM(非梗阻性HCM)、CEDAR-HCM(儿科oHCM)和FOREST-HCM(开放标签扩展)三项临床试验 [13] 疾病背景与市场空间 - 肥厚型心肌病(HCM)是最常见的单基因遗传心血管疾病 美国确诊患者约28万例 另有40-80万例未确诊 [15] - 约三分之二患者为梗阻型(oHCM) 三分之一为非梗阻型(nHCM) [15] - HCM是年轻人及运动员心源性猝死的主要原因之一 患者常并发房颤、卒中和二尖瓣疾病 [16] 公司战略定位 - Cytokinetics为专注心血管领域的生物制药公司 拥有超过25年肌肉生物学研发经验 [17] - 产品管线包括心脏肌球蛋白激活剂omecamtiv mecarbil(HFrEF)、差异化机制抑制剂ulacamten(HFpEF)及骨骼肌肌钙蛋白激活剂CK-089 [17] - 公司正为Aficamten的潜在商业化做准备 [17]

纪要涉及的公司和行业 - 公司：Edgewise Therapeutics (EWTX) - 行业：制药行业，专注于心脏病（HCM、HFpEF等）和杜氏肌营养不良症（DMD）治疗药物研发 纪要提到的核心观点和论据 EDG7500药物在HCM治疗方面 - **核心观点**：EDG7500药物机制独特，不降低射血分数且直接影响舒张功能，能带来显著症状改善，具有治疗优势 [3][5] - **论据** - 增加药物浓度和纳入更多患者至28天，在梗阻性和非梗阻性HCM中射血分数均无变化，这是该机制的关键特征 [3] - 射血分数低于50是心力衰竭表型，多数CMIs药物会降低射血分数5 - 20%，而EDG7500不降低射血分数却能让患者感觉更好 [4] - 药物直接影响心室舒张功能，使心室放松，从而提高KCCQ和纽约心脏协会评分 [5] - 70%的患者在纽约心脏协会标准下无症状，KCCQ评分平均提高20分以上，KOLs也注意到这一显著结果 [6] - **核心观点**：药物疗效与浓度相关，可进行剂量优化以提高个体患者疗效，且无需担心射血分数变化 [12][13] - **论据** - 从第1周到第4周，药物浓度在5天达到稳态，射血分数无变化，且射血分数与药物浓度无关 [10][11] - 药物疗效（如梯度或NT - proBNP）与浓度呈正相关，提高低药物水平患者的药物浓度可增强疗效 [12][13] - **核心观点**：4例房颤病例与EDG7500机制无关，后续将加强患者筛选 [16][20] - **论据** - 临床前在多种模型（非梗阻性猪研究、狗和大鼠毒理学研究）中未观察到房颤信号，健康志愿者中也无信号 [16][17][19] - 出现房颤的4例患者中，2例不被认为是HCM患者，另2例有大心房、高风险因素和高舒张功能障碍，通常不会被纳入其他研究 [19] - 后续将通过核心实验室和公司双重评估患者，匹配CMIs的纳入排除标准，如回顾6个月内的房颤史、排除二尖瓣狭窄或钙化患者等 [20][21] - **核心观点**：12周数据可能显示NT - proBNP疗效加深，梗阻性患者梯度可能相似，非梗阻性患者感觉和功能疗效可能加深 [26][27] - **论据**：从趋势看，NT - proBNP可能加深；梗阻性患者梯度测量存在噪声，可能与之前相似；CMIs显示非梗阻性患者最大疗效可能在12周 - 6个月 [26][27] - **核心观点**：滴定方案旨在根据患者个体情况优化剂量，以实现最佳治疗效果，且起始剂量低有其合理性 [28][33] - **论据** - 目标是让患者达到正常的感觉和功能状态（KCCQ > 90，NT - proBNP < 50），通过NT - proBNP和感觉功能来确定最佳剂量，可应用于梗阻性和非梗阻性患者 [28][29] - 与CMIs依赖超声心动图滴定不同，该方案让医生根据非超声测量指标判断剂量疗效，再决定是否进行超声检查，给予医生更多自主权 [30][31] - 50mg剂量对部分患者有感觉和功能益处，25mg也是具有药效学活性的剂量，起始低剂量可让心脏逐步适应正常功能，类似Entresto的用药方式 [33][34] sevasemten药物在DMD治疗方面 - **核心观点**：midyear将公布sevasemten在DMD的相关数据，不同剂量组和时间点数据将为后续研究提供信息 [35][37] - **论据** - 进行了安慰剂对照3个月剂量范围研究，从2.5mg逐步增加到30mg，每个剂量组约10名患者 [35][36] - 患者有使用类固醇和外显子跳跃剂的背景，将有3个月生物标志物数据以及9个月和12个月的功能结局数据 [37] - LINX约有60 - 70名患者，FOX约有20 - 30名患者，最终患者剂量降至5或10mg，将在该剂量水平和接近1年时分别有数据 [38] - **核心观点**：基因治疗DMD患者2年后疗效可能下降，sevasemten可能有改善作用 [39][40][41] - **论据**：Sarepta数据显示基因治疗患者2年有2分改善，3年下降2.5分，与自然病史下降速率相同；Pfizer的MRI数据也显示2年后疗效开始丧失 [39][40][41] - **核心观点**：评估sevasemten疗效应关注NSAA数据，且低剂量下9个月生物标志物反应有变化 [42][43] - **论据**：NSAA是传统的主要终点；低剂量下9个月生物标志物反应比3个月时不同，这是将剂量降至5和10mg的原因之一 [42][43] Becker治疗药物加速审批方面 - **核心观点**：公司与FDA关于Becker治疗药物加速审批的讨论预计在年底季度末披露结果 [44] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 出现房颤的患者虽有潜在风险因素，但药物治疗仍有疗效，KCCQ有改善，后续对于复杂患者可能需不同的剂量调整算法 [23] - 公司希望通过优化患者个体剂量，为药物创造竞争优势，尤其在减少梗阻性患者超声心动图使用方面有潜在优势 [29]

临床研究进展 - Lexicon Pharmaceuticals正在评估sotagliflozin在梗阻性和非梗阻性肥厚型心肌病（HCM）患者中的安全性和有效性 [1] - 关键性3期临床试验SONATA-HCM正在20个国家积极招募患者 所有研究中心预计在2025年第三季度全面投入运营 [1][2] - 研究设计于2025年5月17日在塞尔维亚贝尔格莱德举行的欧洲心脏病学会心力衰竭协会年会上公布 [1] 试验设计特点 - SONATA-HCM是唯一同时针对梗阻性和非梗阻性HCM的3期研究 采用随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验设计 [3] - 研究计划在全球招募500名患者 其中梗阻性HCM和非梗阻性HCM各250名 [3] - 主要疗效终点是通过堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分（KCCQ CSS）评估从基线到第26周的症状改善情况 [3] 药物机制与背景 - Sotagliflozin是一种口服双重SGLT1和SGLT2抑制剂 通过Lexicon独特的基因科学方法发现 [4][6] - SGLT2负责肾脏对葡萄糖和钠的重吸收 SGLT1负责胃肠道的葡萄糖和钠吸收 [6] - 该药物已在涉及约20,000名患者的心力衰竭、糖尿病和慢性肾病临床研究中得到验证 [6] 医疗需求与潜力 - HCM存在巨大未满足医疗需求 特别是非梗阻性HCM目前尚无批准或有效疗法 [4] - 越来越多的证据表明sotagliflozin的双重抑制机制可降低主要不良心血管事件（MACE）风险 包括心脏病发作和中风 [4] - 研究结果可能支持sotagliflozin用于梗阻性和非梗阻性HCM的补充新药申请（sNDA） [2] 公司研发能力 - Lexicon是一家生物制药公司 通过Genome5000™计划研究了近5,000个基因的作用和功能 [7] - 公司确定了100多个具有重大治疗潜力的蛋白质靶点 涵盖神经性疼痛、HCM、肥胖和新陈代谢等领域 [7][8] - 公司致力于发现和开发创新药物 以安全有效的方式治疗疾病 [7]