研究背景与意义 - 趋化素是一种重要的脂肪因子，参与调控脂质代谢和胰岛素敏感性，与肥胖、糖尿病等代谢性疾病密切相关[1] - 趋化素能介导免疫细胞定向迁移至炎症部位，在炎症与代谢之间发挥"桥梁"作用[1] - 趋化素的生物学效应由其受体介导，包括CMKLR1和GPR1，通过"经典激活—非典型平衡"的双重机制在代谢平衡和炎症反应调控中发挥关键作用[1] 研究核心突破 - 研究聚焦GPR1的功能调控机制，解析了该受体与趋化素及不同β-arrestin的复合物结构，以及无趋化素结合的GPR1与β-arrestin 1的复合物结构[3] - 首次全面阐释了阻遏蛋白对趋化素受体GPR1的功能调控分子机制，极大拓展了对GPCR非典型信号转导和调控的认识与理解[3] - 被趋化素激活后，GPR1通过至少四种方式与β-arrestin 1结合，体现了两者从"预结合"到"稳定结合"状态的动态过程，这是首次在原子水平阐明一种GPCR与arrestin相互作用的动态调控模式[6] GPR1与阻遏蛋白相互作用的特异性 - GPR1与β-arrestin 1和β-arrestin 2的结合能力相近，但两种阻遏蛋白对GPR1信号转导和生理功能的调控作用不同[6] - β-arrestin 2与GPR1结合时主要采取一种有助于受体内吞和信号转导的结合模式，而β-arrestin 1通过多种方式与GPR1结合[6] - 细胞膜的主要脂质成分胆固醇对于GPR1与β-arrestin 2的结合至关重要，该脂分子通过与两者同时作用稳定复合物的构象，而对于β-arrestin 1的结合则没有影响[7] 非激活状态下的受体调控机制 - 不与趋化素结合时，GPR1的构象处于非激活状态，这使β-arrestin 1通过一种全新的模式与其结合[7] - 非激活的GPR1的C端区域具有较高的基底磷酸化水平，促进了受体对阻遏蛋白的招募及其内吞[7] - 内源性脂肪酸棕榈油酸和棕榈酸通过介导非激活态GPR1与β-arrestin 1的结合，协助GPR1在没有激动剂激活的状态下内吞[8] 代谢调控机制与治疗潜力 - 在高脂环境下CMKLR1促进脂肪代谢，降低了脂质积累，而GPR1通过清除非激活型趋化素促进CMKLR1激活，从而辅助脂质代谢[8] - 首次揭示了GPR1作为"清道夫受体"的分子全貌，该受体通过阻遏蛋白偏向性信号和脂质辅助的内吞机制精细调控趋化素信号稳态[10] - 提出了趋化素受体CMKLR1和GPR1对脂质代谢的协作调控机制，为肥胖、代谢性炎症等疾病的精准干预提供了新的线索和潜在靶点[10]