阿尔茨海默病研究核心发现 - 阿尔茨海默病（AD）的典型病理特征包括β-淀粉样斑块沉积和Tau蛋白神经原纤维缠结，以内嗅皮层和海马体最早受累，导致突触损伤和神经元退行，但其易损机制长期未明 [2] - 部分个体即使存在高病理负荷仍能维持认知功能，称为"认知韧性"（Cognitive resilience，CR），提示神经系统存在抵御病理损伤的分子机制 [3] 研究设计与数据规模 - 研究覆盖111例样本（57例非AD、33例早期AD、21例晚期AD），跨越6个脑区（内嗅皮层、海马体等），采集384份组织样本，构建799个单细胞多组学文库，获得约350万个细胞的表观基因组与转录组图谱 [7] - 绘制了涵盖7大类细胞、67个亚型的高分辨率跨脑区单细胞表观和转录全景图谱，鉴定超100万个顺式调控元件和123个功能模块 [7] 表观基因组动态与病理关联 - AD大脑普遍存在"表观基因组信息丢失"现象，表现为异染色质松弛与活性染色质功能减弱，与神经元及胶质细胞功能衰退高度相关 [8] - 内嗅皮层和海马体的兴奋性神经元、齿状回颗粒细胞和锥体细胞受损最严重，显示脑区与细胞类型特异性易感差异 [8] - 胶质细胞呈现"激活-耗竭"双相状态：早期激活阶段表观信息升高并富集AD遗传风险位点，后期进入耗竭状态导致修复能力下降 [8] 认知韧性的分子基础 - 认知韧性个体在兴奋性神经元、少突胶质细胞等关键亚型中保有更高表观基因组信息，且"激活态"胶质细胞能持续维持表观稳定性 [9] - 核结构完整性（如核纤层蛋白、异染色质支架）是维系表观稳定性的关键，免疫通路异常激活会加速基因组稳定性丧失 [9] 研究意义与创新 - 首次系统性揭示AD进程中表观基因组稳态失衡与认知韧性的守护机制，为基于表观遗传干预的治疗策略提供理论基础 [10] - 通过单细胞多组学技术整合表观调控、遗传风险与细胞功能转化，开辟了AD精准治疗新路径 [5][10]