**89Bio (ETNB) Citi Biopharma 活动电话会议纪要 2025年9月3日** 涉及的行业与公司 * 行业为生物制药 专注于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及严重高甘油三酯血症（SHTG）领域 [1][3] * 公司为89Bio 核心产品为Pegosofirmin（一种FGF21类似物） [1][7] 核心观点与论据：NASH市场与竞争格局 * NASH市场前景广阔 目前已有两款药物（Resmetirom和Semaglutide）获批 将驱动更多患者诊断和治疗 市场将随之扩大 [4][5] * 现有获批药物被视为第一代代谢类药物 其抗纤维化效果有限（Semaglutide的纤维化安慰剂调整后获益仅为14%） 而下一代强效抗纤维化药物（如Pegosofirmin）有望将治疗水平提升到新高度 [7][10] * 尽管GLP-1药物（如Semaglutide）被广泛使用 但其通过改善胰岛素敏感性和肥胖间接作用于肝脏 并非直接靶向肝脏 许多患者病情仍会进展 这为肝脏靶向的强效抗纤维化药物留下了巨大的市场空间 [10][11][12] * 在肝硬化（F4）患者群体中 GLP-1药物被证明无效 而FGF21类药物（如Pegosofirmin）可能是未来唯一能获批用于F4患者的药物类别 [20] 核心观点与论据：Pegosofirmin (ENLIGHTEN) 临床项目进展 * 两项全球性三期研究（ENLIGHTEN-F2F3纤维化研究和ENLIGHTEN-F4肝硬化研究）正在推进 已激活超过250个研究中心 覆盖20多个国家 患者筛查数量众多 显示出巨大的未满足需求 [15][16][17] * 研究设计允许患者使用稳定剂量的GLP-1药物入组 并按GLP-1使用情况进行分层 基于内部假设 公司认为即使在GLP-1使用者亚组中也拥有足够的统计效力来显示差异 [12][25][26] * 暂无计划进行中期分析 目前仅计划进行一次组织学终点分析和一次临床结局终点分析 除非有新数据表明当前的样本量估算过于保守 [58][59][61] 核心观点与论据：Pegosofirmin的差异化优势 * **疗效**：在绝对纤维化改善方面与其他FGF21药物相当 但在相对风险降低方面表现最佳 [41] * **安全性与耐受性**：胃肠道事件（如恶心、呕吐）发生率显著低于同类竞品（Efruxifermin和BMS的FGF21） 并且未观察到具有统计学或临床意义的骨矿物质密度或骨生物标志物变化 这对已有肌肉减少症风险的F4患者至关重要 [42] * **给药方案与便利性**：研究每周一次和每两周一次给药方案（竞品Efruxifermin仅为每周一次） 且为液体预充式注射剂（竞品为需 reconstitution 的冻干粉剂） 这为未来与GLP-1药物（多为液体）的复方制剂提供了潜在可能 [43][44][45] 核心观点与论据：与GLP-1药物的协同潜力及商业考量 * 一项涉及37名患者的回顾性分析显示 在GLP-1基础上加用Pegosofirmin 在肝脏纤维化标志物、炎症、脂肪变性以及HbA1c和血脂等代谢指标上显示出额外获益 [21][22] * 机制上 FGF21直接作用于肝脏（减少肝脏脂肪新生、直接抗纤维化和抗炎） GLP-1则间接减少脂肪向肝脏的流入 两者作用机制互补 [23][24] * GLP-1药物的停药率很高（一年后停药率低至30%-40%或40%-50%） 体重反弹会再次影响肝脏 而体重循环可能对NASH不利 因为影响纤维化需要长期维持体重下降 [27][29] * 关于复方制剂的支付方反应 组合疗法通常不会按A+B定价 而是接近单药定价或略高 最终定价将取决于组合数据的强度 [49][50] 核心观点与论据：SHTG项目及其他潜在适应症 * SHTG研究已完全入组 数据读出预计在明年第一季度（2026Q1） 若结果符合目标产品特征 将启动第二项研究 策略是先主导NASH适应症 随后将SHTG作为补充BLA申报 [63][64] * Pegosofirmin的定位在于同时患有高甘油三酯和其他代谢合并症（如肝脏脂肪、肝酶升高、血糖控制问题）的患者 近期APOC3抑制剂在HTG中显示出血糖控制恶化 这可能为Pegosofirmin创造独特空间 [65][66] * 潜在的新适应症探索包括其他病因（如乙肝、丙肝、酒精）引起的肝硬化 以及其他纤维化领域（如肾脏纤维化、心脏纤维化） 公司将在推进NASH三期研究的同时开始考虑这些生命周期管理机会 [71][72] 其他重要内容 * **试验设计与区域差异**：国际（OUS）与美国（US）站点各占50%-60% OUS地区GLP-1使用率较低且多用于糖尿病而非肥胖 剂量有所不同 公司正努力标准化饮食和生活方式咨询 并调整了亚洲患者的BMI截止值等入排标准 但不担心会产生国家间的偏倚 [32][33][37] * **商业化与合作伙伴关系**：公司对在欧美市场自行商业化持开放态度 但也认为与能带来价值的战略伙伴合作是优化产品价值的好方法 区域合作是为其他适应症筹集资金的一种方式 但在同一领域划分权利更为复杂 [75][76] * **医生视角与患者坚持**：在无症状的慢性疾病中 安全性和耐受性对患者的长期坚持至关重要 市场调研显示 更好的耐受性会显著影响医生的处方份额分配 [52][53]

瑞士创新生态 - 瑞士连续13年全球创新指数排名第一，是中国首个创新战略伙伴关系国[1] - "瑞士创新100强"榜单每年评选100家最具开创性的瑞士创新企业和25家最具独角兽潜力的成长期企业[1] - 榜单覆盖生命科学、工程机械、机器人、信息通信、低碳科技、食品科技等领域[1] Tandem Therapeutics公司概况 - 公司成立于2023年，是苏黎世联邦理工学院衍生企业[2] - 专注于研发针对纤维化基质的新型肽药物偶联物[2] - 创始团队包括Mamta Chabria博士、Viola Vogel教授和Martin Behe博士[2] - 技术源于苏黎世联邦理工学院与保罗·谢尔研究所15年的研究成果[7] 纤维化疾病现状 - 纤维化占发达国家死亡率45%以上[4] - 目前治疗方法无法完全阻止或逆转纤维化[4] - 纤维化是乳腺癌、肺癌、胰腺癌与肝癌等多种实体肿瘤的标志[6] 技术原理与优势 - 通过靶向纤维化细胞外基质的机械变化进行治疗[6] - 肽药物偶联物具有非免疫原性、高成本效益和强可扩展性特点[8] - 能精准靶向纤维化微环境同时减少脱靶效应[8] 研发进展 - 先导项目专注于渐进性肺纤维化[8] - 已在动物模型与人体组织中进行概念验证[8] - 展现出全癌种靶向能力[8] - 2023年获Venture Kick 15万瑞士法郎资金支持[8] - 2024年加入Wyss Zurich转化中心[8]

纪要涉及的行业和公司 - 行业：生命科学、制药行业 - 公司：RAIN Therapeutics、Aleron Therapeutics、Taiho Pharmaceutical 纪要提到的核心观点和论据 RAIN Therapeutics公司情况 - 2023年10月与Aleron Therapeutics反向合并并更名为RAIN，专注于孤儿肺部疾病和纤维化疾病的首创疗法[2] - 拥有两个处于二期临床阶段的资产，分别是LTI - 3和LTI - 1[2] LTI - 3药物情况 - **核心观点**：LTI - 3是特发性肺纤维化（IPF）领域潜在的突破性资产，具有强大的抗纤维化和再生功能[3] - **论据** - 已完成1a和1b期研究，即将开展二期试验，一期健康志愿者研究和1b期IPF患者研究结果良好，观察了安全性、耐受性和大量生物标志物[3][5] - 作用机制与Cabulinum - one蛋白相关，通过其20个氨基酸的Cabulan Scaffolding Domain（CSD）区域影响多种纤维化途径中的蛋白质，药物是CSD区域的七氨基酸肽，能模拟Cav - 1的调节功能[12][13][15] - 抗纤维化方面，在Precision Cut Lung Slice（PCLS）系统中，对不良促纤维化蛋白的抑制效果与市场领先的Nintendiv几乎相同，但无Nintendiv的毒性和严重胃肠道副作用，还能保留肺中的关键祖细胞（II型上皮细胞）[16][17][18] - 再生功能方面，能使II型上皮细胞产生表面活性蛋白C，提高IPF肺中降低的表面活性蛋白C水平，得到权威专家Corey Hogaboom的认可[21][22] - 临床研究中，健康志愿者研究单剂量最高达80毫克，多剂量在40毫克时出现剂量限制毒性，但此剂量是模型系统显示的人体有效剂量的约10倍，5、10、20毫克安全且耐受性良好；1b期IPF患者研究中，通过支气管镜样本检测，四种生物标志物蛋白（interleukin - eleven、CXCL7、TSLP、GAL7）在两周内显著降低，血浆样本中表面活性蛋白D两周内降低5%，与其他药物12周的效果相当[23][24][26] - 即将开展的二期试验为期24周，针对诊断在5年内的IPF患者，允许使用背景标准护理疗法，设低剂量（每日5毫克）和高剂量（每日10毫克）两组，每组最多40名受试者，采用安慰剂对照，通过吸入干粉给药，预计12周左右可查看数据，将测量肺功能（FEC、FEV1）并进行高分辨率CT扫描，市场对显示肺功能改善的药物给予高价值[29][30][31] LTI - 1药物情况 - **核心观点**：LTI - 1有望成为全球首个获批用于治疗包裹性胸腔积液的药物[4] - **论据** - 包裹性胸腔积液是肺炎的并发症，美国每年约6万人受影响，目前无获批药物，医生采用非标签治疗方法，急需FDA批准的药物[4][5] - 已进行小规模二期研究，需开展更大规模的2b期研究，与日本Taiho Pharmaceutical合作，获得在日本的商业化权利，市场规模约4亿美元，市场准入研究显示定价可能更高[5][33] IPF疾病情况 - **核心观点**：IPF是一种致命的肺部疾病，现有治疗药物效果有限，市场潜力大[8][10] - **论据** - 是一种与年龄相关的致命疾病，特征是肺部瘢痕形成，属于间质性肺病的一种，美国约10万人患病，每年新增4 - 4.5万例，中位生存期3 - 5年[8][9] - 目前获批的两种药物（Profanidone和Nantenadib）只能延缓疾病进展约一年，耐受性差，有大量胃肠道副作用，预计到2031年2月市场规模近120亿美元，2023年全球领先的OFEB（Nintendent）销售额约36亿美元[10][11] 其他重要但是可能被忽略的内容 - Corey Hogaboom是西达赛奈医学中心的医学教授，在IPF领域是公认的思想领袖，研究该疾病超25年，在实验室研究过40多种药物，因认可LTI - 3药物而加入公司担任首席科学官[7] - 关于Cav - 1蛋白在纤维化状态下转录水平和蛋白水平均显著下调，在各种纤维化疾病（心脏、肝脏、肾脏等）和所有IPF患者中均有缺失，但具体原因不明[14][37][38] - 二期试验允许使用背景疗法是当前研究的普遍做法，需进行分层和匹配[41] - 公司希望LTI - 3的再生潜力能转化为更好的肺功能（FVC、FEV1）改善，认为12周时间足够观察效果，目标是显示与安慰剂的差异，减缓肺功能下降，甚至实现肺功能增加[44][45][46] - 选择的5毫克和10毫克剂量是临床前研究显示有效剂量的5倍，公司希望在IPF研究中获得比历史标准更好的患者招募情况，预计明年可获得12周数据[49][50]