阿尔茨海默病遗传风险机制 - APOE4基因是阿尔茨海默病最强遗传风险因素 单拷贝使患病风险增加3倍 双拷贝使风险增加8-12倍[3] - ABCA7基因功能缺失突变是除APOE4外最强风险因素 携带者患病风险为未携带者的约2倍 其常见单核苷酸多态性也会适度增加风险[3] ABCA7突变机制研究突破 - MIT蔡立慧团队发现ABCA7功能缺失突变通过影响神经元磷脂酰胆碱和线粒体增加患病风险 补充胞磷胆碱可能逆转影响[4] - ABCA7蛋白负责跨膜转运磷脂维持膜不对称性 既往研究显示其功能障碍会促进淀粉样蛋白沉积并损害清除能力[6] - 研究基于ROSMAP项目的1200个样本 重点分析12个携带ABCA7功能缺失突变的大脑组织样本[6] 细胞层面影响验证 - 单细胞核RNA测序发现兴奋性神经元出现脂质代谢、线粒体功能、DNA修复和突触信号通路紊乱[7] - iPSC来源的突变神经元重现转录变化 表现为线粒体功能受损、氧化应激增加及磷脂酰胆碱代谢紊乱[7] 治疗干预潜力 - 胞磷胆碱处理可增加磷脂酰胆碱合成 恢复线粒体膜电位并降低氧化应激水平[8] - 在iPSC生成的大脑类器官中 胞磷胆碱治疗使β-淀粉样蛋白水平和神经元过度兴奋性恢复正常[8] - 研究证实ABCA7相关风险与磷脂酰胆碱代谢紊乱直接关联 揭示了潜在治疗路径[10]