研究背景与核心问题 - 成年哺乳动物心脏在受损后无法再生 而是通过瘢痕形成和纤维化替代受损组织 这可能导致病理性重塑并最终引发心力衰竭 [3] - 新生小鼠心脏则能够通过心肌细胞增殖实现心肌组织再生并恢复收缩功能 [3] - 目前针对急性心肌梗死后的治疗研究主要集中在补充受损的梗死区心肌 对梗死区以外的损伤反应研究不足 [3] 核心研究发现 - 研究发现LYZ2蛋白介导了远端损伤反应 是损伤特异性溶酶体降解的正向调控因子 影响损伤后心脏功能 [4][6] - 在损伤的小鼠心脏中 Lyz2基因在局部损伤部位和远端区域均出现异常高表达 且在非再生性心脏的心内膜细胞中持续表达显著 [6] - 破坏LYZ2/LYZ功能后 在小鼠和人类心内膜实验模型中观察到心肌细胞具有抗凋亡的益处 [6] 治疗潜力与机制 - Lyz2基因敲除以及溶酶体降解的药理学抑制 均能使受损的非再生心脏迅速恢复功能 [6][7] - 靶向心内膜细胞中的LYZ2 可通过调控远端损伤信号 迅速促进心肌梗死后非再生性心脏恢复 [4] - 在非心肌细胞类型中针对远端损伤反应进行靶向治疗 可迅速促进心肌梗死后非再生性心脏的恢复 [6] 研究意义 - 该研究揭示了心脏损伤后整个心脏的恢复机制 而不仅限于梗死区 为开发心脏损伤后的有益干预措施提供了新机会 [3][6]

蛋白靶向降解技术发展 - 蛋白靶向降解嵌合体（PROTAC）通过泛素连接酶招募和蛋白酶体机制降解致病蛋白，使"不可成药"蛋白成为治疗靶点，已有数十种PROTAC药物进入临床试验阶段[1] - 靶向雌激素受体（ER）的PROTAC药物Vepdegestrant发布3期临床试验结果，有望近期上市[1] - 除PROTAC外，行业还开发出溶酶体靶向降解嵌合体（LYTAC）和自噬体靶向降解嵌合体（AUTAC）技术，LYTAC专注于降解分泌蛋白和膜蛋白（占人类蛋白质组40%）[1] LYTAC技术挑战与突破 - LYTAC发展面临溶酶体转运受体多样性有限的重大挑战[2] - 研究发现叶酸受体α（FRα）是一种新型溶酶体转运受体，可促进膜蛋白降解，基于此开发出叶酸受体靶向降解嵌合体（FRTAC）平台[3][5] - FRTAC通过PEG1000 linker将叶酸分子与抗体蛋白偶联，选择性内化过表达FRα的癌细胞，实现亚纳摩尔级膜蛋白降解效力[5] FRTAC平台应用成果 - 构建靶向EGFR的FR-Ctx抑制癌细胞增殖，靶向PD-L1的FR-Atz增强T细胞介导的肿瘤细胞毒性[7] - FR-Atz在前列腺癌和黑色素瘤小鼠模型中高效降解PD-L1，重编程肿瘤微环境为免疫刺激状态，疗效优于传统抗体药物[8] - FRTAC可靶向降解EGFR、TROP2、PD-L1和HER2等膜蛋白，展现癌症治疗应用前景[9] 研究团队与发表 - 研究由军事医学研究院和中国医学科学院团队完成，发表于Nature Chemical Biology[3][10] - 论文链接提供在Nature子刊[11]