二甲双胍的神经保护作用研究 - 二甲双胍是一种胍衍生物药物 自1957年起用于降低2型糖尿病患者血糖水平 但作用机制尚未完全明确 目前仍是2型糖尿病最常用药物之一 且作为抗衰老药物在神经退行性疾病领域受到关注[2] - 爱丁堡大学研究团队在Nature Communications发表论文 揭示二甲双胍通过改变线粒体相关代谢增强人类少突胶质细胞功能 从而发挥神经保护作用[3][4] 多发性硬化症的病理机制 - 多发性硬化症患者大脑和脊髓出现局灶性脱髓鞘区域 导致神经元轴突失去髓鞘保护 引发神经传导速度减缓及神经元逐渐丢失[7] - 再髓鞘化过程可恢复传导速度和代谢支持能力 临床数据显示再髓鞘化程度提升与多发性硬化症致残率下降显著相关 但该过程效率有限 尤其在老龄患者中[7] - 髓鞘再生能力随年龄下降的核心原因是少突胶质前体细胞对促分化信号反应性降低[7] 二甲双胍的临床应用前景 - 二甲双胍能穿透血脑屏障 促进老年大鼠少突胶质前体细胞功能性再生 恢复其对促髓鞘再生分子的响应能力 目前正开展针对多发性硬化症、帕金森病和阿尔茨海默病的临床试验[8] - 研究采用人类干细胞来源少突胶质前体细胞 发现嵌合体模型最接近体内成年人少突胶质细胞状态 二甲双胍在所有模型中均增加髓磷脂蛋白和髓鞘生成[9] - 在嵌合体模型中 二甲双胍使移植人类细胞和小鼠轴突的线粒体面积增加 并伴随线粒体功能相关转录本提升 多发性硬化症患者捐赠大脑样本也显示类似转录本表达[9] - 二甲双胍对大脑的作用非细胞特异性 部分通过线粒体变化改变代谢 促进更多髓鞘生成 在人类、小鼠和大鼠多种细胞中均表现出与神经保护相关的积极补偿作用[9]

研究背景与意义 - 科学家利用AI模型分析大量脑部扫描和遗传数据，确定了64个影响大脑衰老速度的基因，并指出13种潜在抗衰老药物[1] - 研究发表在《Science Advances》上，被Nature评价为迄今为止规模最大的尝试，可能为研发新的大脑抗衰药物铺平道路[2][3] - 大脑衰老与神经退行性疾病及死亡风险增加有关，研究旨在找出导致大脑衰老的因素并探索应对之道[4][5] 研究方法与数据 - 使用BAG（大脑年龄差距）作为大脑衰老标志，分析29097名健康参与者的UKB数据集训练7个AI模型进行脑龄估计[6][7][8] - 验证数据包括3227名健康受试者、6637名脑部疾病受试者及ADNI、PPMI、IXI项目的外部MRI数据[9][10] - 三维视觉Transformer（3D-ViT）模型在脑龄估计中表现最优，被用于后续BAG测量[11] - 对31520名健康参与者进行GWAS（全基因组关联研究），确定与BAG相关的遗传变异[11][12] 关键发现 - 通过遗传相关性和孟德尔随机化方法，发现BAG对智力有显著因果影响[13] - 共定位分析确定64个可药物治疗基因，涉及程序性细胞死亡、血小板信号传导等生物化学通路[14][15] - MAPT、TNFSF12等7个基因被确认为大脑衰老的强因果候选者[16] 药物开发潜力 - 药物再利用分析发现466种药物针对64个基因中的29个，具备抗衰潜力[17] - 进一步筛选出29种药物可能延缓大脑衰老，其中20种（如达沙替尼、双氯芬酸）的抗衰潜力已被前人研究提及[18][19] - 13种药物（包括胆钙化醇、达沙替尼等）已在抗衰老临床试验中测试或正在测试[20]