CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的挑战与突破 - CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤治疗中成效显著，但在胶质母细胞瘤等实体瘤中疗效不佳，主要障碍是长期抗原暴露导致的T细胞耗竭[2] - T细胞耗竭表现为增殖能力下降、效应功能受损、细胞因子生成减少以及多种抑制性受体的上调，且不能完全通过免疫检查点阻断疗法逆转[2] NR4A3基因在T细胞耗竭中的关键作用 - 单细胞RNA测序技术发现NR4A家族基因与T细胞耗竭密切相关，并与功能失调基因HAVCR2和TIGIT共同表达[4] - 敲低NR4A3的CAR-T细胞对肿瘤表现出更强的细胞毒性活性，在体内提高了肿瘤清除率并延长了生存期[4] - NR4A3在抗原暴露早期阶段对人类T细胞细胞毒性、记忆形成以及抗耗竭能力发挥关键调控作用[6] FOS基因在逆转T细胞耗竭中的补偿机制 - 敲低NR4A3带来的CAR-T细胞抗耗竭表型会因持续抗原暴露诱导的FOS补偿性下调而减弱[5] - 过表达FOS并敲低NR4A3的双重修饰能将CAR-T细胞表型和转录谱从耗竭状态转向增强的效应功能状态[5] - 增强FOS表达能够逆转T细胞功能耗竭，从而维持CAR-T细胞清除肿瘤能力[3] 联合基因修饰策略的治疗潜力 - NR4A3敲低和FOS过表达的联合基因修饰策略可保护CAR-T细胞免于耗竭，实现对实体瘤的持久清除[6] - 这种双重修饰显著增强了CAR-T细胞抗肿瘤效果，为改进CAR-T细胞疗法治疗实体瘤提供了新策略[5][6] - 该发现为CAR-T细胞的临床治疗优化提供了新思路，有望提高对恶性胶质瘤等实体瘤的治疗效果[3][8]