UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 Form 10-K ☑ ANNUAL REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the fiscal year ended December 31, 2021 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to Commission File No. 001-36276 Ultragenyx Pharmaceutical Inc. (Exact name of registrant as specified in its charter) Delaware 27-2546083 (State or other jurisdiction of inc ...

业绩总结 - 2021年Crysvita在Ultragenyx地区的收入为1.91亿至1.93亿美元，超出预期[8] - 2022年Crysvita的收入指导为2.5亿至2.6亿美元[35] - 2021年Dojolvi的全球收入为3960万美元，2022年指导为5500万至6500万美元[35] - 截至2021年底，公司的现金余额约为10亿美元，具备强大的资本基础以支持2022年的优先事项[35] - 2022年公司的当前商业组合收入超过3亿美元，显示出稳定和增长的收入基础[98] 用户数据与市场定位 - Evkeeza在高未满足需求的家族性高胆固醇血症（HoFH）市场中具有良好定位，目标市场的患病率为3,000至5,000人，其中欧盟约有1,600人[48] - Angelman综合症的全球患病率约为60,000人，目前没有批准的治疗方案[51] - UX701针对威尔逊病的全球患病率超过50,000人，目前正在进行筛选和入组[85] - GSDIII的全球患病率为10,000人，当前正在进行第一/二阶段的单次递增剂量研究[94] 新产品与技术研发 - Evkeeza在欧洲获得批准，针对同源家族性高胆固醇血症（HoFH），在所有患者中LDL-C相较安慰剂降低49%[46] - Evkeeza在LDLR活性低于2%的患者中，LDL-C相较安慰剂降低72%[46] - 2022年将进行4项关键临床研究，预计将发布2个项目的数据[37] - 2022年将启动DTX401和DTX301的3期临床试验，均在招募中[37] - GTX-102针对Angelman综合症的临床试验中，初步数据显示在多个领域的早期积极信号，且未报告下肢无力[56] - UX143（setrusumab）在成骨不全（OI）患者中的2b期研究显示，骨密度在多个测量指标上均有增加，且与剂量相关[63] - DTX401的临床试验显示，所有患者在减少玉米淀粉治疗的同时，维持或改善了血糖控制[76] - GTX-102的剂量将根据患者的耐受性和疗效进行调整，预计将有更多新患者在确定安全剂量后入组[56] - UX701在Wilson病的临床试验中，第一阶段的剂量发现研究共招募27名患者，第二阶段的关键研究招募63名患者[89] 未来展望 - 2022年将进行4项关键临床研究，预计将发布2个项目的数据[37] - Ultragenyx获得Regeneron的Evkeeza（evinacumab）在美国以外的权利，计划在2023年在欧洲推出[41] - DTX401针对糖原储存病Ia的3期研究设计为50名患者，随机1:1分配至DTX401和安慰剂组，主要终点为减少口服葡萄糖替代疗法的需求[77] - DTX301针对OTC缺乏症的3期研究设计为50名患者，随机1:1分配至DTX301和安慰剂组，主要终点为24小时血浆氨水平的变化[83] 负面信息与风险 - MEPSEVII®在美国的孤儿药专利保护到2024年，欧洲的生物制剂专利保护到2029年[121] - 在Hemophilia A的临床试验中，五名患者在第三剂量组中达到了临床意义的FVIII水平，持续时间超过23个月[102]

业绩总结 - 2021年Crysvita在Ultragenyx地区的收入为1.91亿至1.93亿美元，超出预期[8] - 2022年Crysvita的收入指导为2.5亿至2.6亿美元[35] - 2021年Dojolvi的全球收入为3960万美元，2022年指导为5500万至6500万美元[35] - 截至2021年底，公司的现金余额约为10亿美元[35] - 2022年公司从现有商业组合中获得超过3亿美元的收入[98] 临床研究与新产品 - 2022年将进行4项关键临床研究，预计将推动净现金使用[35] - Evkeeza在临床试验中显示，LDL-C相较安慰剂降低49%，在LDLR活性低于2%的患者中降低72%[46] - 2022年将启动DTX401和DTX301的3期临床试验[37] - GTX-102针对安吉尔曼综合症的临床试验显示出积极的中期1/2期疗效数据，全球患病率约为60,000人[50][51] - UX143在骨生成不全（OI）成人患者的2b期研究中，观察到骨密度在多个测量中均有增加，且与剂量相关[63][65] - DTX401针对糖原储存病Ia的3期研究设计为50名患者，主要终点为减少口服葡萄糖替代疗法[77] - DTX301针对OTC缺乏症的3期研究设计为50名患者，主要终点为24小时血浆氨水平的变化[83] - UX701针对威尔逊病的临床项目正在进行筛选和招募，全球患病率超过50,000人[85] 市场展望与战略 - Evkeeza在高未满足需求的家族性高胆固醇血症（HoFH）市场中具有良好定位，目标市场的患病率为3,000至5,000人[48] - Evkeeza的每月给药方案与现有治疗相比具有较高的便利性，且其作用不依赖于低密度脂蛋白受体（LDLR）[48] - 预计2022年将提交Evkeeza的报销申请，并计划在2023年在欧洲上市[41] - CRYSVITA®在美国的特许权使用费为中到高20%的范围，预计在2023年过渡到特许权使用费模式[109] - KKC在美国和加拿大的销售利润分享为50/50，持续5年，之后为分级收入分享[110] 知识产权与专利 - MEPSEVII®在美国的孤儿药专利保护到2024年，欧洲的生物制剂专利保护到2029年[121] - DTX201（血友病A）预计在2024年获得UPENN IP的子许可，相关的专利保护到2037年[107]

财务数据和关键指标变化 - 公司2021年全年收入为3 504亿美元 其中Crysvita收入为1 926亿美元 包括北美利润分享区域的1 712亿美元和其他地区的2 14亿美元 与Crysvita相关的特许权使用费收入为1 82亿美元 [34] - Dojolvi 2021年收入为3 96亿美元 预计2022年收入将增长约50% [35] - Mepsevii 2021年收入为1 600万美元 预计未来收入将略有增长 [35] - 2021年总运营费用为7 331亿美元 包括研发费用4 972亿美元 销售和管理费用2 2亿美元 销售成本1 600万美元 [37] - 2021年净亏损为4 54亿美元 每股亏损6 70美元 [39] - 2021年运营现金净流出为3 387亿美元 2020年为1 322亿美元 [39] - 截至2021年底 公司拥有约10亿美元的现金 现金等价物和可交易证券 [40] 各条业务线数据和关键指标变化 - Crysvita在北美市场表现稳定 第四季度在美国新增50多名处方医生 儿科和成人患者比例约为50:50 预计未来成人患者比例将增加 [22] - Crysvita在北美以外地区收入增长107% 达到2 140万美元 预计2022年收入将在2 5亿至2 6亿美元之间 同比增长32% [23] - Dojolvi在美国第四季度新增约40份启动表格 自推出以来累计约350份 截至第四季度末 约有280名患者接受报销治疗 约160名医疗保健提供者开具了处方 [24] - Dojolvi在欧洲通过指定患者和早期访问计划继续使用 在法国和意大利的指定患者请求显著增加 [25] - Dojolvi在巴西获得国家卫生监督局批准 正在等待财政部的报销批准 [25] 各个市场数据和关键指标变化 - 公司在北美市场表现稳定 预计Crysvita收入将继续增长 [22][23] - 欧洲市场对Crysvita的需求持续增长 2021年收入增长107% [23] - 拉丁美洲市场对Crysvita的需求也在增长 2021年收入为2 140万美元 [23] - 公司在亚太地区建立了日本实体 并聘请了总经理 计划通过Evkeeza进入该市场 [31] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司与Regeneron达成战略合作 获得Evkeeza在美国以外的全球商业化权利 并可能获得第二种罕见病治疗药物Evinacumab的独家谈判权 [8][11] - Evkeeza是一种针对HoFH的新型治疗药物 已在FDA和EMA获批 公司将在欧洲 拉丁美洲和亚洲领导其商业化 [17] - 公司计划通过Evkeeza进一步扩展其全球商业化能力 特别是在亚太地区 [31] - 公司正在推进多个基因治疗项目 包括DTX401 DTX301和UX701 预计将在2022年取得重要进展 [42][43] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对2022年的前景持乐观态度 预计将继续推进关键里程碑 并扩大其商业存在 [40] - 公司预计2022年研发支出将有所增加 以支持三个关键基因治疗临床研究和其他临床前活动 [38] - 公司预计销售和管理费用将略有增加 以支持现有商业产品的扩展和Evkeeza的推出 [38] 其他重要信息 - 公司与Daiichi Sankyo完成了制造技术转移 相关收入为1 742亿美元 [36] - 公司支付了5 000万美元的预付款 用于与Mereo的许可和合作协议 [37] 问答环节所有的提问和回答 问题: Angelman综合征的临床试验设计 - 公司计划进行随机安慰剂对照试验 预计将能够区分药物和安慰剂的效果 [55] - 公司将使用CGI作为测量工具 并考虑使用其他特定功能的测量工具 [56] - 公司正在优化剂量 预计将在2022年年中确定剂量 [57] 问题: 与Regeneron的交易是否会有更多类似交易 - 公司目前不计划进行其他商业化交易 但会选择性考虑能够改变护理标准的产品 [60] 问题: Angelman综合征的临床试验进展 - 公司观察到早期临床活动 预计将在2022年年中提供更新 [65] - 公司将在2022年年中提供Cohort 4和Cohort 5的数据 包括多个终点的评估 [66] 问题: Evkeeza的商业化协同效应 - 公司认为罕见病产品的商业化有共同元素 特别是在欧洲 公司将利用现有的基础设施支持Evkeeza的推出 [77][78] - Evkeeza将帮助公司进入更多欧洲国家 扩大其足迹 [79] 问题: Evkeeza在不同地区的推出时间表 - 2022年将主要在欧洲进行报销申请和讨论 预计德国可能会更快推出 [87][88] - 加拿大和拉丁美洲的推出需要提交申请和获得批准 预计不会在2022年产生大量收入 [89] 问题: UX143的剂量策略 - 公司计划在2022年下半年提供UX143的剂量策略更新 预计将选择剂量并启动支持性研究 [49] 问题: Crysvita在北美和世界其他地区的收入分配 - 2021年北美地区Crysvita收入为1 712亿美元 其他地区收入为2 140万美元 预计2022年将继续增长 [135] 问题: Angelman综合征的临床试验剂量调整 - 公司计划在2022年年中评估数据 并可能启动扩展队列以增加剂量 [148][149] 问题: Evkeeza在亚太地区的扩展 - 公司计划通过Evkeeza进入亚太地区 特别是日本 预计将快速获得批准 [153] 问题: 拉丁美洲市场的增长因素 - 公司在拉丁美洲的团队表现优异 预计在巴西获得全面报销后将进一步增长 [156][157] 问题: Angelman综合征的临床试验招募 - 公司计划进行国际研究 预计将招募100至200名患者 研究周期为6个月 [181][182]

业绩总结 - 2021年第三季度总收入为8160万美元，其中Crysvita在Ultragenyx地区的收入为5030万美元[21] - Dojolvi收入为1070万美元[21] - Crysvita在Ultragenyx地区的2021年收入指导为1.8亿至1.9亿美元[21] - 截至2021年第三季度，现金余额约为9.414亿美元[21] 临床研究与产品开发 - Ultragenyx计划在2021年底前启动Setrusumab的2/3期研究，针对骨生成不全症（OI）患者[28] - Setrusumab在成人OI的2b期研究中显示出骨密度的显著提高，且在多个解剖部位观察到剂量依赖性改善[27] - GTX-102针对Angelman综合症的1/2期研究中，五名患者在多个领域显示出显著改善[32] - DTX401和DTX301的3期研究计划已启动，分别针对GSDIa和OTC[22] - Ultragenyx的临床管线涵盖多个治疗领域，预计未来五年内将有三个治疗领域的产品收入接近10亿美元[11] - 2021年，Ultragenyx计划启动四项关键临床研究，包括三项基因治疗研究[6] - DTX401的计划在2021年底启动，预计将进行50名患者的随机对照试验，1:1分配至DTX401和安慰剂组[48] - DTX401的主要终点是减少口服葡萄糖替代疗法（玉米淀粉）的使用，同时保持或改善血糖控制[48] - DTX301的临床试验显示，9名患者中有6名对治疗有反应，3名完全反应者已停止替代药物和蛋白质限制饮食[52] - DTX301的监管状态已与FDA和EMA进行EOP2和科学咨询会议，预计在2021年底启动[54] - DTX401的全球患病率约为6000例，主要症状包括严重的低血糖和显著的发病率和死亡率[43] - DTX301的全球患病率约为10,000例，80%为晚发型患者[51] - DTX401在52周时的玉米淀粉治疗平均减少66%（p<0.0001），最后一次访问时减少79%（p<0.0001）[46] - DTX301的Phase 3研究设计为64周，主要终点为24小时血浆氨水平的变化[54] - DTX401的最大剂量为14.0 mg，维护剂量频率为每3个月一次[37] 知识产权与市场策略 - Crysvita CoM专利预计到2035年到期[80] - Mepsevii CoM专利预计到2035年到期[83] - DOJOLVI NCE专利预计到2025年到期[88] - LC-FAOD孤儿药专利预计到2027年到期[88] - MPS7孤儿药专利在美国的独占期至2024年[82] - MPS7孤儿药及D&M独占期预计到2035年[85] - Ultrapure Dojolvi的孤儿药及D&M独占期预计到2034年[91] - Crysvita的Q2W给药专利预计到2035年到期[80] - Mepsevii在美国的生物制剂独占期至2029年[83] - Ultrapure Dojolvi的预计美国PTE奖励包括在内[92]

业绩总结 - 2021年第三季度总收入为8160万美元，其中Crysvita在Ultragenyx地区的收入为5030万美元[21] - Dojolvi收入为1070万美元[21] - Crysvita在Ultragenyx地区的2021年收入指导为1.8亿至1.9亿美元[21] - 截至2021年第三季度，现金余额约为9.414亿美元[21] 临床研究与产品开发 - Ultragenyx计划在2021年底前启动Setrusumab的2/3期研究，针对骨生成不全症（OI）患者[28] - Setrusumab在成人OI的2b期研究中，观察到骨矿密度在多个测量中均有增加，且与剂量相关[27] - GTX-102针对Angelman综合症的1/2期研究中，五名患者在多个领域均显示出显著改善[32] - DTX401和DTX301的3期研究计划已启动，分别针对GSDIa和OTC[22] - DTX401的临床试验计划招募50名患者，随机分配1:1接受DTX401或安慰剂，试验持续48周[48] - DTX301的临床试验计划招募50名患者，随机分配1:1接受DTX301或安慰剂，试验持续64周[54] - DTX401在52周时的每日玉米淀粉治疗平均减少66%（p<0.0001），最后访问时减少79%（p<0.0001）[46] - DTX301治疗的9名患者中，有6名患者表现出反应，3名完全反应者已停止替代药物和蛋白质限制饮食[52] - DTX401的全球患病率约为6,000例[43] - DTX301的全球患病率约为10,000例，80%为晚发型[51] - DTX401的最大剂量为14.0 mg，维护剂量频率为每3个月一次[37] - DTX301的主要终点为24小时血浆氨水平变化和患者反应的百分比[54] - DTX401的月加载剂量为5.0 mg，最多可进行4次剂量[37] - DTX301的临床数据预计在2021年底前公布[40] 知识产权与市场前景 - Crysvita CoM专利预计到2035年到期[80] - Mepsevii CoM专利预计到2035年到期[83] - MPS7孤儿药在美国的独占权到2024年到期[82] - Dojolvi CoM专利预计到2029年到期[88] - LC-FAOD孤儿药的独占权预计到2027年到期[88] - Ultrapure Dojolvi的独占权预计到2034年到期[91] - 预计2033年将获得Crysvita的美国PTE和欧盟SPC奖励[80] - MPS7孤儿药和D&M独占权预计到2035年到期[85] - 预计Dojolvi的NCE独占权到2025年到期[88] - 预计2034年将获得Ultrapure Dojolvi的美国PTE奖励[92] 未来展望 - Ultragenyx的临床管线涵盖多个治疗领域，预计未来五年内将有三大领域的产品收入接近10亿美元[11] - 2021年，Ultragenyx计划启动四项关键临床研究，包括三项基因治疗研究[6]

财务数据和关键指标变化 - 公司2021年第三季度总收入为8160万美元，其中Crysvita收入为5030万美元，Dojolvi收入为1070万美元，Mepsevii收入为390万美元 [37] - 公司第三季度净亏损为7300万美元，每股亏损108美元，相比2020年同期的净亏损6880万美元有所增加 [42] - 公司第三季度运营费用为1715亿美元，其中研发费用为1134亿美元，销售及管理费用为539亿美元，销售成本为42亿美元 [41] - 公司第三季度现金及等价物和市场证券总额为941亿美元，处于强劲的资本状况 [44] 各条业务线数据和关键指标变化 - Crysvita在北美的收入为4300万美元，其他地区净销售额为740万美元，欧洲地区的特许权使用费收入为470万美元 [37] - Dojolvi在第三季度新增约40个站点，自推出以来总站点数达到约310个，截至季度末，约有250名患者获得报销治疗 [31] - Mepsevii收入为390万美元，预计未来收入将略有增长 [39] 各个市场数据和关键指标变化 - 拉丁美洲的Crysvita收入在2021年前三季度同比增长约115%，主要由于患者识别和报销流程的改善 [29] - 巴西的Crysvita报销谈判已进入最后阶段，预计将进一步推动该地区的增长 [30] - Dojolvi在欧洲的增长主要得益于法国等国家的患者请求增加 [34] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司正在推进多个基因治疗项目，包括针对Wilson病的UX701、GSDIa的DTX401和OTC缺乏症的DTX301，这些项目均进入关键性研究阶段 [17][52][54][57] - 公司正在开发针对Duchenne肌营养不良症的AAV基因治疗项目，预计PCL系统的高生产率将在此类高剂量适应症中发挥重要作用 [16] - 公司与FDA、NIH等机构合作，推动超罕见疾病的基因治疗开发，旨在改善开发流程和监管范式 [22][23] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 尽管COVID-19 Delta变种带来挑战，公司团队在支持患者合规性和增加新患者方面表现良好 [19] - 公司预计2021年Crysvita收入将达到1.8亿至1.9亿美元区间的上限，同比增长超过35% [26] - 公司预计2021年研发费用将增加，主要由于支持多个关键性基因治疗临床试验和其他临床前活动 [41] 其他重要信息 - 公司正在推进GTX-102的1/2期研究，预计在2022年年中提供12名患者的完整数据 [10] - 公司计划在2021年底启动UX143的关键性2/3期研究，针对成骨不全症的儿科患者 [66] - 公司正在与巴西卫生部合作，推动Dojolvi的全面报销批准 [35] 问答环节所有的提问和回答 问题: 关于DMD基因治疗的差异化机会 - 公司认为其在DMD基因治疗中的优势在于改进的微肌营养不良蛋白载体和制造工艺，预计这些改进将增强药物递送效果 [72][73] 问题: 关于Wilson病基因治疗的初步数据 - 公司预计在2022年底前获得UX701的1/2期数据，并计划在2022年晚些时候分享更长期的数据 [78][80] 问题: 关于Angelman综合征的初步数据 - 公司预计在2021年底提供GTX-102的初步安全数据，但疗效数据将在2022年年中12名患者的完整数据中提供 [84][85] 问题: 关于Angelman综合征的剂量选择 - FDA选择的2毫克剂量是基于之前观察到安全问题的剂量的十分之一，公司认为这一剂量足以在年轻患者中产生疗效 [99][100] 问题: 关于UX143的剂量选择 - 公司计划在UX143的2/3期研究中评估20毫克和更高剂量，以确定最佳剂量范围 [110][111] 问题: 关于COVID-19 Delta变种的影响 - 公司认为Delta变种对患者识别有一定影响，但目前情况正在改善 [147][148] 问题: 关于Wilson病基因治疗的可治疗患者比例 - 公司预计不会治疗所有已知的Wilson病患者，而是针对那些病情严重或难以耐受现有治疗的患者 [150][151] 问题: 关于Dojolvi的患者持续治疗率 - 公司观察到大多数患者长期持续使用Dojolvi，尽管早期有一些患者退出治疗 [160][161] 问题: 关于PCL基因治疗系统的制造规模 - 公司的PCL系统在2000升规模下运行，通常填充率为60%至80%，显著高于传统的三重转染方法 [166]

发达国家各类疾病患者数量 - 发达国家约有48000名XLH患者，其中成人约36000名，儿童约12000名[119] - 发达国家约有200名MPS VII患者[120] - 发达国家约有60000名OI患者[121] - 发达国家约有8000 - 14000名LC - FAOD患者[121] - 发达国家约有60000名Angelman综合征患者[122] - 发达国家约有6000名GSDIa患者[122] - 发达国家约有10000名OTC缺乏症患者，其中约80%为迟发型[122] - 发达国家约有144000名A型血友病患者[122] - 发达国家超过50000人患有Wilson病[122] - 发达国家超过10000人患有GSDIII[123] 公司在研产品临床试验情况 - 公司在研产品DTX401、DTX301、UX701、GTX - 102分别针对GSDIa、OTC缺乏症、威尔逊病、安格曼综合征开展临床试验，各有不同的入组人数、剂量、研究周期等安排[129][130][132][134] 公司净亏损情况 - 2021年前三季度公司净亏损分别为7300万美元和3.316亿美元，2020年同期分别为6880万美元和1.626亿美元[139] 公司总营收情况 - 2021年第三季度公司总营收增至8160万美元，2020年同期为8150万美元；2021年前三季度总营收增至2.68亿美元，2020年同期为1.795亿美元[140] 公司可用资金情况 - 截至2021年9月30日，公司拥有可用现金、现金等价物和有价债务证券9.414亿美元[141] - 截至2021年9月30日，公司可用现金、现金等价物和有价债务证券为9.414亿美元，现有资金至少可满足未来十二个月运营需求[170] - 截至2021年9月30日，公司现金、现金等价物和可销售债务证券总计9.414亿美元，2020年12月31日为12.12亿美元[188] 公司各项收入对比情况 - 2021年第三季度和前三季度，公司在利润分成地区的Crysvita合作收入较2020年同期分别增加890万美元和2990万美元[144] - 2021年前三季度和2020年前三季度，公司在欧洲地区的Crysvita特许权使用费收入分别为24.4万美元和149.8万美元[144] - 2021年第三季度和前三季度，公司与第一三共的合作许可收入较2020年同期分别减少2080万美元和增加2500万美元[144] - 2021年第三季度和前三季度，公司产品销售额较2020年同期分别增加1070万美元和3100万美元[144] - 2021年第三季度和前三季度，公司Crysvita非现金合作特许权使用费收入较2020年同期分别增加130万美元和380万美元[144] 公司与第一三共技术转让收入情况 - 公司与第一三共的技术转让期预计2021年底基本完成，剩余部分收入预计2022年第一季度确认[147][148][149] 公司销售成本情况 - 2021年截至9月30日的三个月和九个月，销售成本分别增加180万美元和1190万美元，增幅分别为78%和1829%[152] 公司研发总费用情况 - 2021年截至9月30日的三个月和九个月，研发总费用分别增加2610万美元和9320万美元，增幅分别为30%和33%[155][157] 公司销售、一般和行政费用情况 - 2021年截至9月30日的三个月和九个月，销售、一般和行政费用分别增加1180万美元和2870万美元，增幅分别为28%和22%[160] 公司利息收入情况 - 2021年截至9月30日的三个月和九个月，利息收入分别减少90万美元和460万美元，降幅分别为70%和75%[162] 公司股权投资公允价值情况 - 2021年截至9月30日的三个月，股权投资公允价值净增加2570万美元，增幅为 - 323%[163] - 2021年截至9月30日的九个月，股权投资公允价值净减少2600万美元，降幅为 - 128%[164] - 2020年截至9月30日的三个月和九个月，股权投资公允价值分别减少1150万美元和增加9130万美元[165] 公司不同项目研发费用情况 - 2021年截至9月30日的三个月，商业项目研发费用增加110万美元，增幅为10%[155] - 2021年截至9月30日的九个月，基因治疗项目研发费用增加4190万美元，增幅为113%[157] - 2021年截至9月30日的九个月，小分子项目研发费用减少740万美元，降幅为100%[157] 公司资金获取情况 - 2021年5月，公司与Jefferies LLC达成最高3.5亿美元的普通股销售协议，截至9月30日未出售股份[171] - 2020年3月至2021年8月，公司通过出售股票和协议获得多笔资金，如2020年3月获7500万美元，2021年8月获4320万美元[173] 公司各项活动现金情况 - 2021年前九个月，经营活动现金使用为2.844亿美元，2020年为6980万美元[174] - 2021年前九个月，投资活动现金使用为2.644亿美元，2020年为2.77亿美元[174] - 2021年前九个月，融资活动现金提供为3280万美元，2020年为1.106亿美元[174] 公司其他费用情况 - 2021年前三季度，未来特许权销售相关负债的非现金利息费用较2020年同期分别增加10万美元和50万美元，增幅分别为1%和2%[166] - 2021年前三季度，其他费用较2020年同期分别增加100万美元和160万美元，增幅分别为-176%和-515%，主要因汇率波动[167] - 2021年前三季度，所得税拨备较2020年同期分别减少13.1万美元和11.3万美元，降幅分别为-42%和-10%[168] 公司重大合同义务情况 - 截至2021年9月30日，公司重大合同义务总计6616.9万美元，包括租赁、制造服务合同和建筑协议等[184] 公司股权投资情况 - 截至2021年9月30日和2020年12月31日，公司持有的Arcturus股权投资额分别为6690万美元和9540万美元[187] - 截至2021年9月30日和2020年12月31日，公司持有的Solid股权投资额分别为1870万美元和5930万美元[187] - 假设2021年9月30日和2020年12月31日公司对Arcturus和Solid的股权投资市场价格下降10%，公允价值将分别减少860万美元和1550万美元[187] 公司现金等价物和可销售债务证券情况 - 假设利率变动100个基点，对2021年9月30日或2020年12月31日公司现金等价物和可销售债务证券的公允价值无重大影响[188] - 截至2021年9月30日，公司未对投资计提信用损失准备[188] 公司外汇风险情况 - 公司因进行非美元货币交易面临外汇风险，未使用远期外汇合约[189] - 新冠疫情导致的市场波动可能使汇率发生重大变化，外币相对于美元贬值可能对公司以美元表示的收入和营业收入产生负面影响[189] - 2021年第三季度，公司大部分收入、费用活动和资本支出以美元计价[189] - 假设外汇汇率变动10%，对公司简明合并财务报表无重大影响[189]

业绩总结 - 2021年第二季度总收入为8700万美元，其中Crysvita在Ultragenyx地区的收入为4470万美元，Dojolvi收入为1000万美元[21] - 2021年Crysvita的收入指导范围为1.8亿至1.9亿美元[21] - 截至2021年第二季度，现金余额约为9.738亿美元[21] 临床研究与产品开发 - Ultragenyx计划在2021年下半年启动四项关键临床研究，包括DTX401和DTX301的三期研究[22] - Setrusumab针对骨生成不全（OI）的二期临床研究显示，骨矿密度在多个测量中均有增加，且与剂量相关[27] - GTX-102针对Angelman综合症的临床试验中，五名患者在多个领域均显示出显著改善[32] - DTX401在52周内的平均玉米淀粉治疗减少了66%（p<0.0001），最后一次访问时减少了79%（p<0.0001）[46] - DTX301的临床试验中，9名患者中有6名对治疗有反应，3名完全反应者已停止替代药物和蛋白质限制饮食[52] - DTX201的临床试验中，五名患者在第三剂量组中显示出临床意义的FVIII水平，持续超过23个月[60] 患病率与市场潜力 - GTX-102的全球患病率约为6万人，Ultragenyx计划在2021年底前获得早期临床数据[30][37] - DTX401的全球患病率为6,000例，70-80%的患者面临严重的长期并发症[43] - DTX301的全球患病率约为10,000例，80%的患者为晚发型[51] - UX701的全球患病率超过50,000例，计划在2021年下半年启动无缝单协议的1/2/3期临床试验[56] - 预计到2034年，Ultrapure Dojolvi将达到市场潜力[92] - 预计在2034年，Orphan & D&M的独占性将得到确认[91] 监管状态与未来展望 - DTX401的监管状态已与FDA和EMA进行EOP2和科学咨询会议[48] - DTX301的监管状态已与FDA和EMA进行EOP2和科学咨询会议[54] - 2021年，Ultragenyx的运营支出预计将适度增长，以支持临床管道和商业发布的推进[21]

财务数据和关键指标变化 - 公司2021年第二季度总收入为8700万美元，其中Crysvita收入为4470万美元，Dojolvi收入为1000万美元，Mepsevii收入为540万美元 [41] - 公司第二季度运营费用为1698亿美元，其中研发费用为1132亿美元，SG&A费用为534亿美元，销售成本为310万美元 [45] - 公司第二季度净亏损为1224亿美元，每股亏损181美元，而2020年同期净利润为2530万美元 [47] - 公司第二季度末现金及等价物和可交易证券总额为974亿美元 [49] 各条业务线数据和关键指标变化 - Crysvita在北美地区第二季度收入环比增长15%，拉丁美洲收入环比下降，但主要由于订单模式不均衡，而非需求下降 [30][31] - Dojolvi在美国市场已有约220名患者获得商业报销治疗，覆盖了约270份启动表格，来自130多名处方医生 [36] - Mepsevii收入预计将随时间逐步增加 [44] 各个市场数据和关键指标变化 - 北美市场Crysvita的成人患者比例从最初的40%增长到目前的50%，主要得益于社区诊所的拓展 [32] - 拉丁美洲市场Crysvita需求持续增长，哥伦比亚已批准Crysvita用于成人和儿童患者，巴西正在谈判全面报销 [34][35] - 美国市场Dojolvi的报销时间比Crysvita同期更快，显示出支付方的广泛支持 [37] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司计划在2021年下半年启动四项关键临床试验，包括DTX401、DTX301、UX701和UX143的研究 [11][12] - 公司正在推进首个mRNA疗法UX053的1/2期研究，预计年底前开始招募患者 [23] - 公司正在与GeneTx合作推进GTX102治疗Angelman综合征的研究，预计年底前在加拿大和英国开始治疗患者 [13][14] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对Crysvita和Dojolvi的市场表现表示满意，认为这两款产品在各自领域都代表了治疗范式的转变 [26][27] - 公司预计2021年研发费用将增加，主要由于支持多项基因治疗研究和mRNA项目的推进 [46] - 公司对未来12个月的临床数据读出和未来几年的关键研究数据充满信心 [64] 其他重要信息 - 公司与Daiichi Sankyo的战略制造合作伙伴关系带来了2200万美元的技术转让收入，预计未来收入将显著减少 [44] - 公司预计2021年Crysvita在Ultragenyx区域的收入将在18亿至19亿美元之间 [31] 问答环节所有的提问和回答 问题: FDA对Angelman综合征研究中重新治疗患者的要求 - FDA要求公司先治疗未接受过治疗的患者，以确保安全性，之后再讨论重新治疗之前接受过治疗的患者 [73][74] - FDA的保守态度主要源于对患者可能对高剂量更敏感的担忧，而非新数据的出现 [115][116] 问题: Crysvita在巴西的报销进展 - 巴西的报销审批已进入最后阶段，预计将在新年完成，目前通过临时禁令支持患者治疗 [109][112] - 巴西市场的需求强劲，预计正式报销批准后将显著推动销售增长 [111] 问题: UX053 mRNA疗法的潜在挑战 - 公司对UX053的设计进行了优化，确保其不会引发显著的先天免疫反应，并使用了新型脂质纳米颗粒以提高表达效率 [95][96] - 公司认为mRNA疗法的挑战不仅在于RNA本身，还涉及脂质纳米颗粒的设计和代谢 [97] 问题: Wilson病基因疗法UX701的患者招募策略 - 公司将招募已确诊的患者进行研究，而非新诊断患者，以加快研究进度 [122] - 公司预计2022年底前将公布UX701的初步数据 [124] 问题: Angelman综合征研究中CGI评估的客观性 - 公司通过多种独立评估方法（如Bailey测试和EEG测量）来支持CGI评估的客观性 [81][82] - 公司计划通过培训确保各研究中心评估的一致性 [136][137] 问题: Crysvita在欧洲的自注射标签更新 - 欧洲已批准Crysvita的自注射标签，美国目前允许临时自注射，未来可能考虑正式批准 [106][107] 问题: Duchenne肌营养不良症项目的进展 - 公司计划在2021年晚些时候公布Duchenne项目的大规模生产系统数据，但不会在今年提交IND申请 [84]