文章核心观点 Cyclacel公司总裁兼首席执行官将在2024年BIO CEO & Investor Conference上介绍公司业务和项目，公司还将与参会者进行会议交流 [1][2] 公司信息 - 公司是临床阶段生物制药公司，基于细胞周期、转录调控、表观遗传学和有丝分裂生物学开发创新癌症药物 [3] - 转录调控项目评估CDK2/9抑制剂fadraciclib，表观遗传学/抗有丝分裂项目评估PLK1抑制剂plogosertib，用于实体瘤和血液系统恶性肿瘤患者 [3] - 公司战略是基于针对肿瘤学和血液学适应症的新型候选药物管线，建立多元化生物制药业务 [3] 会议安排 - 公司总裁兼首席执行官Spiro Rombotis将于2024年2月26 - 27日在纽约万豪侯爵酒店举行的2024 BIO CEO & Investor Conference上进行展示 [1] - 展示时间为2月26日下午2点30分，地点在Uris Room，将介绍公司业务和项目 [1] - 公司将与参会者进行会议交流，可通过BIO One - on - One Partnering系统或邮件安排 [2] 联系方式 - 公司联系人Paul McBarron，电话(908) 517 - 7330，邮箱pmcbarron@cyclacel.com [5] - 投资者关系联系人Grace Kim，邮箱IR@cyclacel.com [5]

文章核心观点 Cyclacel公司宣布Brian Schwartz博士立即担任公司临时首席医学官，其丰富经验将助力公司推进业务战略，公司计划让两款临床候选药物进入中期开发 [1]。 公司人事变动 - Brian Schwartz博士将担任公司临时首席医学官，接替Mark Kirschbaum博士 [1]。 - Mark Kirschbaum博士已被公司终止聘用 [1]。 公司战略规划 - 公司计划让口服fadraciclib和口服plogosertib两款临床候选药物进入中期开发 [1]。 新CMO观点 - Brian Schwartz博士对两款药物1期研究的新兴临床数据感兴趣，尤其关注可能用于未来患者选择的潜在生物标志物 [2]。 - 他认为两款分子有有竞争力的产品特性，可满足肿瘤学领域大量未满足的医疗需求 [2]。 - 他期待与团队合作推进项目至概念验证研究 [2]。 新CMO履历 - Brian Schwartz博士自2020年12月起担任公司董事会成员 [3]。 - 2008年6月至2020年，他担任ArQule公司高级副总裁、研发主管和首席医学官，该公司于2020年被默克以27亿美元收购 [3]。 - 此前他曾在Ziopharm、拜耳和LEO Pharma等公司担任高级领导职务，目前是Enlivex董事会成员和多家生物技术公司的医学顾问 [3]。 公司简介 - Cyclacel是一家临床阶段的生物制药公司，基于细胞周期、转录调控、表观遗传学和有丝分裂生物学开发创新癌症药物 [4]。 - 转录调控项目正在评估CDK2/9抑制剂fadraciclib，表观遗传学/抗有丝分裂项目正在评估PLK1抑制剂plogosertib，用于治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤 [4]。 - 公司战略是基于一系列针对肿瘤学和血液学适应症的新型候选药物，建立多元化生物制药业务 [4]。

财务数据关键指标变化 - 截至2023年9月30日，公司经营活动使用净现金420万美元，现金及现金等价物为590万美元，累计亏损4.23亿美元[111][112][119] - 2023年和2022年9月30日关键流动性指标显示，现金及现金等价物从2.3706亿美元降至594.4万美元，营运资金从2344.3万美元降至296.5万美元[112] - 2023年和2022年9月30日止九个月，经营活动使用净现金从1570万美元降至1220万美元，投资活动使用净现金减少1000美元，融资活动2023年使用净现金20万美元，2022年提供净现金290万美元[113][115][116][117][118] - 2023年三、九两个月分别确认收入1.6万美元和38.9万美元，2022年同期无收入[127] - 2023年三、九两个月研发费用分别为523.6万美元和1563.7万美元，较2022年分别增长19%和15%[131] - 2023年三、九两个月研发费用占经营费用的比例均为76%[131] - 研发费用从2022年前九个月的1360万美元增加到2023年前九个月的1560万美元，约增加200万美元[132] - 2023年前九个月，转录调控项目支出增加190万美元，非临床支出增加300万美元，临床试验成本减少110万美元[132] - 2023年前三个月和前九个月，一般及行政费用分别减少约40万美元，占运营费用的24% [134][135] - 其他收入从2022年前九个月的190万美元降至2023年前九个月的20万美元，约减少170万美元[137] - 外汇收益从2022年前九个月的50万美元收益变为2023年前九个月的10万美元亏损，减少60万美元[138] - 所得税福利从2022年前九个月的310万美元降至2023年前九个月的250万美元，约减少60万美元[142] 各条业务线数据关键指标变化 - 公司在进行fadraciclib和plogosertib的1/2期研究，fadraciclib研究有26名可评估患者，plogosertib研究有14名可评估患者[107][109] - fadraciclib转录调控项目2023年三、九两个月费用分别为355.4万美元和1068.3万美元，较2022年分别增长41%和22%[131] - plogosertib表观遗传/抗有丝分裂项目2023年三、九两个月费用分别为154万美元和424.9万美元，较2022年分别下降10%和1%[131] - 其他研发费用2023年三、九两个月分别为14.2万美元和70.5万美元，较2022年分别下降27%和增长30%[131] 财务数据核算问题 - 2021年经营亏损高估54.9万美元，研发税收抵免高估11.9万美元[149] - 2021 - 2022年及2023年第一、二季度非流动存款低估54.9万美元，研发税收应收款高估11.9万美元[149] - 2022年第二季度，79.82万股潜在撤销权赎回价值110.5507万美元未正确核算[149] - 每股收益计算未确认与撤销权股份相关的13.5万美元费用[149]

财务数据和关键指标变化 - 截至2023年9月30日,现金及等价物为5.9亿美元,较2022年12月31日的18.3亿美元下降67.8% [23] - 2023年前9个月经营活动净现金流出12.2亿美元,较2022年同期的15.7亿美元减少22.3% [23] - 公司预计现有现金可支持计划至2023年底,如果包括预计2024年第一季度收到的约3.1亿美元研发税收抵免,可延长至2024年第二季度 [23] 各条业务线数据和关键指标变化 - 2023年第三季度,fadra相关研发费用为3.6亿美元,较2022年同期的2.5亿美元增加44%,主要由于生产规模扩大和推出片剂形式 [24] - 2023年第三季度,plogo相关研发费用为1.5亿美元,较2022年同期的1.7亿美元减少11.8% [24] 各个市场数据和关键指标变化 - 无相关内容 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司正在开发两款创新性高价值药物fadra和plogo,这两款药物均为公司自主发现 [10][11][12] - fadra和plogo均展现出单药抗肿瘤活性,公司认为它们有潜力成为各自类别中的最佳产品 [11][12] - 公司已实施从胶囊到片剂的转换,为fadra提供更方便的给药形式,也为未来商业化做好准备 [13] - 公司正在积极推进临床试验,为2024年带来多个催化剂,为注册途径做好准备 [18] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 尽管目前小型生物科技公司不受投资者青睐,但公司团队一直在为长期创造价值而努力,体现在临床研究者的热情和对公司药物的兴趣 [14] - 通过开发两款创新性高价值药物,公司希望为股东带来战略价值 [14] 问答环节重要的提问和回答 问题1 **Ahu Demir 提问** 询问公司正在研究的生物标志物是否为新的靶点,以及何时披露相关数据 [29][30][31] **Spiro Rombotis 回答** 这些生物标志物是已知的,但对CDK类药物来说是新发现的,公司计划在年底或明年初披露相关数据 [30][31] 问题2 **Ahu Demir 提问** 询问plogo在临床试验中观察到的活性情况,尤其是其独特的表观遗传机制 [32][33][34] **Mark Kirschbaum 回答** 在低剂量水平下观察到多种恶性肿瘤的持续稳定病情,这引发了对其表观遗传机制的研究,未来会有更多披露 [35] 问题3 **Ahu Demir 提问** 询问未来几个季度研发费用的预测,尤其是制造费用的变化 [36][37] **Paul McBarron 回答** 第三季度的制造费用增加是由于从胶囊转为片剂,这种增加在第四季度应该会下降 [37]

财务数据和关键指标变化 - 截至2023年6月30日，现金及现金等价物总计1020万美元，而截至2022年12月31日为1830万美元 [54] - 2023年前六个月经营活动净现金使用量为820万美元，2022年同期为870万美元 [54] - 公司估计现有现金可支持当前计划项目至2023年底，若不产生运营计划中的可自由支配支出，流动性可延长至2024年第二季度 [54] - 2023年第二季度净亏损540万美元，2022年同期为460万美元 [55] - 2023年第二季度研发费用为470万美元，2022年同期为420万美元 [23] - 2023年第二季度与fadra相关的研发费用为300万美元，2022年同期为260万美元 [23] - 2023年第二季度与plogo相关的研发费用为140万美元，2022年同期为150万美元 [23] - 2023年第二季度一般及行政费用为160万美元，与2022年同期基本持平 [12] - 2023年第二季度其他费用净额为10万美元，2022年同期为收入20万美元 [12] - 2023年第二季度英国研发税收抵免为60万美元，2022年同期为100万美元 [12] 各条业务线数据和关键指标变化 fadra项目 - 065 - 101研究中，预计在年底前公布完整的1期结果，可能会稍早 [1] - 正在确定推荐的2期剂量（RP2D），目前接近完成剂量水平六、八的患者招募 [50][52] - 药代动力学和药效学数据显示，当前剂量水平的初始患者达到了每日给药的预测目标参与水平以上 [50] - 一名6A剂量水平的重度预处理子宫内膜癌患者在一个周期后出现肿瘤缩小 [52] - 两名T细胞淋巴瘤患者达到部分缓解（PR），其中一名为侵袭性血管免疫母细胞性外周T细胞淋巴瘤 [52] - 19名宫颈癌、子宫内膜癌、肝癌和卵巢癌患者中，13名达到疾病稳定，靶病灶缩小为最佳反应 [52] plogo项目 - 140 - 101研究中，正在对晚期实体瘤和淋巴瘤患者进行递增剂量评估，目前处于剂量水平五 [10][51] - 在低浓度下，已在腺样囊性癌、胆管癌、非小细胞肺癌和卵巢癌患者中显示出抗癌活性的早期信号 [10][51] - 临床前研究揭示了其在低浓度下的新型表观遗传活性 [10][51] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于推进fadra和plogo两款药物的研发，以实现股东价值最大化 [31] - 选择RP2D和合适的组织学类型可增加fadra 2期试验的成功机会 [20] - 若plogo的表观遗传机制得到充分证实，公司可能会根据特定突变选择患者进行入组 [39] - 竞争对手已停止其AZD4573候选药物的三项临床试验，fadra的CDK2/9特性在安全性和抗癌活性方面与同类分子有所区别 [20] - plogo与其他PLK1抑制剂相比，具有表观遗传机制、潜在单药活性和较好的半衰期 [36][38] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 两款临床项目进展顺利，未来几个月将公布关键数据 [7] - 2023年的关键里程碑包括报告fadra和plogo的剂量递增阶段最终数据、确定RP2D、开展fadra 2期概念验证研究以及阐述plogo的新型作用机制 [33] 其他重要信息 - 公司认为持续抑制CDK2和CDK9靶点可诱导细胞凋亡，fadra是一种每日口服的CDK2/9抑制剂 [8] - plogo的DLP期为一个周期，安全评估为20天 [25] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: fadra或plogo项目的疗效数据预计何时公布？ - fadra的065 - 101研究完整1期结果预计在年底前公布，可能稍早，公司准备在最后一名患者完成随访后立即开展2期试验 [1] 问题2: 与其他PLK1抑制剂相比，plogo的差异化特征是什么？ - plogo具有表观遗传机制，与BRB4有交叉反应，而其他分子没有；plogo有单药活性，而其他分子通常在联合用药方案中测试；plogo口服半衰期约11小时，其他分子约24小时 [36][38] 问题3: plogo在哪些适应症中可能显示出更高的疗效？ - 目前在腺样囊性癌、非小细胞肺癌、卵巢癌和胆管癌中观察到活性，膀胱癌和三阴性乳腺癌可能也对PLK1抑制敏感；若表观遗传机制得到证实，可根据特定突变选择患者入组 [39] 问题4: 确定fadra的RP2D需要多少患者，从入组到确定RP2D需要多长时间，以及何时开始2期概念验证研究？ - 最后几名患者已同意入组，预计随时开始；确定RP2D的时间需遵循协议；开始2期研究的前提是确定RP2D以及公司的相关举措，董事会将在第三季度末做出决定 [43][26] 问题5: 关于可自由支配支出，为将资金使用期限延长至2024年第二季度，预计的支出金额是多少？ - 可自由支配支出指未承诺的支出，限制部分未承诺支出可使公司在2023年初获得约350万美元的英国研发税收抵免，从而将资金使用期限延长至2024年第二季度 [30] 问题6: 如果必须选择，fadra是否比plogo更有前景？ - fadra是最先进且临床数据最多的化合物，具有良好的安全性记录，竞争对手的项目受挫增加了其稀缺性和潜在退出价值；公司致力于推进两款药物的研发，若授权其中一款，可获得非稀释性资金支持另一款药物的开发 [31]

公司业务 - Cyclacel Pharmaceuticals, Inc. 是一家专注于开发基于细胞周期、转录调控和有丝分裂控制生物学的创新癌症药物的临床阶段生物制药公司[38] - 公司的主要关注点是转录调控项目，正在评估 CDK2/9 抑制剂 fadraciclib 在实体肿瘤和血液恶性肿瘤中的应用，以及表观遗传/抗有丝分裂项目，正在评估 PLK1 抑制剂 plogosertib 在实体肿瘤和淋巴瘤中的应用[38] 资金状况 - 截至2023年6月30日，公司的现金及现金等价物为10164万美元，足以支持其在2023年剩余时间内的流动性需求，但当前经营计划包括自由支出，如果不发生这些支出，可能会延长流动性需求至2024年第二季度[40][43] 财务支出 - 2023年6月30日，与去年同期相比，公司的转录调控项目支出增加了0.9百万美元，其中非临床支出增加了1.9百万美元，而与fadraciclib在1/2期研究中的临床试验费用减少了1.0百万美元有关[47] - 预计到2023年12月31日，公司整体研发支出将与2022年12月31日相比下降，因为公司暂停了在血液恶性肿瘤中的1/2期研究，而是推进了在晚期实体瘤和淋巴瘤中的1/2期研究[47] 其他财务信息 - 总体行政支出在2023年6月30日的三个月和六个月分别占运营支出的25%和24%[48] - 其他收入在2022年6月30日的六个月内从150万美元减少到2023年6月30日的100,000美元，主要与2005年12月的资产购买协议有关[48] - 预计到2023年12月31日，公司的其他收入将继续受到外汇汇率变化和根据资产购买协议收入的影响[49] - 2023年6月30日的三个月和六个月的总所得税减少了约0.2百万美元，主要是由于2023年4月生效的立法变化[49] 内部控制 - 公司的关键会计政策和估计没有在2023年6月30日的三个月内发生重大变化[50] - 公司的内部财务报告控制没有发生重大变化[51] - 公司的内部财务报告控制存在固有限制，无法完全消除不当行为[52] - 公司将继续监控和升级内部控制，但不能确保这些改进足以为公司提供有效的财务报告内部控制[53]

财务数据和关键指标变化 - 公司2023年第一季度现金及现金等价物为1,140万美元,2022年12月31日为1,830万美元 [39] - 2023年第一季度经营活动净现金流出为690万美元,2022年同期为680万美元 [40] - 公司预计现有现金将为目前计划的项目提供资金,直到2024年第一季度 [41] - 2023年第一季度研发费用为570万美元,2022年同期为500万美元,主要是由于fadraciclib和plogosertib项目的费用增加 [42][43] - 2023年第一季度一般及行政费用为160万美元,与2022年同期基本持平 [44] - 2023年第一季度其他收入净额为20万美元,2022年同期为130万美元,主要是由于上年同期收到了版税收入 [45] - 2023年第一季度净亏损为580万美元,2022年同期为410万美元 [46] fadraciclib项目进展 - 正在第065-101研究的6A剂量水平给药,药代动力学和药效学数据显示达到了预期的靶点结合水平 [10][11][23] - 在第I期剂量递增阶段观察到了T细胞淋巴瘤、妇科肿瘤和胰腺癌患者的部分缓解和稳定病情 [14][25][26] - 正在准备进入第II期验证性研究,将在多个肿瘤类型的独立队列中评估疗效和安全性 [27][28] - 已经开放了包括美国、欧洲和亚洲在内的约10个临床试验中心参与第II期研究 [27] - 开始在第I期研究中使用新的片剂制剂,以取代之前使用的胶囊剂型 [16][17] plogosertib项目进展 - 正在第140-101研究的第4剂量水平给药,之前在较低剂量下观察到了部分肿瘤稳定的信号 [18][31] - 公司正在进行深入的临床前研究,发现plogosertib除了抑制PLK1,还具有表观遗传调控的作用机制 [19][32] - 计划在2023年中期至下半年报告plogosertib第I/II期研究的初步数据 [20] - 正在评估不同给药方案,包括低剂量持续给药和标准的高剂量间歇给药,以优化最佳剂量和给药方案 [30][31][33][34] - 正在探索plogosertib与其他靶向药物或免疫治疗的联合用药策略 [65][66][67][68][69] 公司战略和发展方向 - 公司正在积极投资开发fadraciclib的片剂制剂,以提高患者依从性和便利性 [16][17] - 公司认为fadraciclib和plogosertib在各自类别中具有差异化的特点,可能达到最佳-in-class水平 [21] - 公司计划在2023年下半年报告fadraciclib第II期验证性研究的初步数据,以及plogosertib第I/II期研究的初步数据 [20] - 公司预计fadraciclib在某些肿瘤类型的第II期研究将更快完成入组,因为之前已观察到了抗肿瘤活性 [25][26] - 公司正在积极探索plogosertib与其他靶向药物或免疫治疗的联合用药策略,以提高疗效并降低毒性 [65][66][67][68][69] 问答环节重要的提问和回答 问题1 **Ahu Demir 提问** 对于fadraciclib和plogosertib项目,您能否就预期的疗效数据做进一步说明,包括预计的患者例数和可能观察到的结果? [49] **Spiro Rombotis 回答** - 对于fadraciclib,预计将报告约25例患者的第I期研究数据,包括推荐的第II期剂量、药代动力学、药效学分析以及一些转化医学数据 [50][51] - 对于plogosertib,预计将在2023年第四季度左右报告初步的第I期研究数据 [51][52] - 预计将在2023年底报告fadraciclib第II期验证性研究的初步数据,其中可能首先观察到淋巴瘤和妇科肿瘤的结果 [53] 问题2 **Ahu Demir 提问** 能否就两个项目的安全性情况做进一步说明,是否有任何意外的安全性问题? [54] **Mark Kirschbaum 回答** - fadraciclib方面,之前观察到了一些高血糖事件,可以通过胰岛素等治疗控制,可能是靶向作用造成的;还出现了一些恶心,预计使用片剂后可以改善 [56][57] - 总体来说,fadraciclib和plogosertib的安全性都较好,没有观察到严重不良事件 [58][59] 问题3 **Shubhendu Sen Roy 提问** 对于plogosertib项目,您能否进一步说明剂量递增的计划,以及是否考虑与其他靶向药物或免疫治疗联合使用? [61] **Mark Kirschbaum 回答** - 正在同时评估间歇性高剂量和持续低剂量两种给药方案,以确定最佳的剂量和给药方案 [63][64] - 正在积极探索plogosertib与其他靶向药物或免疫治疗的联合用药策略,利用plogosertib的安全性优势来降低联合用药的毒性 [66][67] **Spiro Rombotis 补充** - 正在研究plogosertib与一些已上市但毒性较大的靶向药物的联合用药,利用plogosertib的良好安全性来优化联合方案 [68][69][70]

财务数据关键指标变化 - 截至2023年3月31日的三个月，公司经营活动净现金使用量为690万美元，现金及现金等价物为1140万美元，4月收到研发税收抵免470万美元[100] - 2023年和2022年截至3月31日的三个月，公司收入均为0美元[101] - 2023年截至3月31日的三个月，转录调节（fadraciclib）研发支出为408.7万美元，较2022年增加44.2万美元，增幅12%；抗有丝分裂（plogosertib）为135.1万美元，增加22.9万美元，增幅20%；其他研发费用为23.6万美元，增加4.9万美元，增幅26%；总研发费用为567.4万美元，增加72万美元，增幅15%[106] - 2023年和2022年截至3月31日的三个月，总研发费用分别占运营费用的78%和76%[106] - 2023年和2022年截至3月31日的三个月，总行政费用分别为164.5万美元和160.5万美元，增加4万美元，增幅2%，分别占运营费用的22%和24%[111] - 2023年截至3月31日的三个月，其他收入为19.5万美元，较2022年的131.3万美元减少111.8万美元，减幅85%[113] - 2023年截至3月31日的三个月，外汇收益从2.9万美元降至亏损8.7万美元，减少11.6万美元[114] - 2023年截至3月31日的三个月，所得税收益为132万美元，较2022年的113.8万美元增加18.2万美元，增幅16%[117] - 截至2023年3月31日，公司现金及现金等价物为1143.5万美元，营运资金为1163.6万美元；2022年同期分别为2963.9万美元和3037.3万美元[119] - 截至2023年3月31日，公司累计亏损4.12亿美元[121][126][131] - 2023年第一季度经营活动净现金使用量为690万美元，较2022年同期增加10万美元[122][123] - 2023年和2022年第一季度投资活动净现金使用量分别为6000美元和4000美元，保持相对平稳[122][124] - 2023年和2022年第一季度融资活动净现金均为 -5万美元，保持同一水平[122][125] - 截至2023年3月31日，公司现金及现金等价物为1140万美元，2023年4月收到研发税收抵免470万美元[126][131] 业务研发进展 - fadraciclib在晚期实体瘤和淋巴瘤的1/2期研究中，已在六个剂量递增水平治疗24名患者；plogosertib在晚期实体瘤和淋巴瘤的1/2期研究中，已在三个剂量递增水平治疗9名患者，未观察到剂量限制性毒性[95][98] 公司经营展望 - 公司预计未来将继续产生大量经营亏损，且目前资金不足以完成候选药物的开发和商业化[126][127] - 基于当前运营计划，公司现有资金预计可满足2023年底前的流动性需求，但对能否持续经营存在重大疑虑[131] - 公司未来资金需求取决于临床试验进度和成本、制造和商业化能力建设成本等多方面因素[132] 外部环境影响 - 新冠疫情导致全球供应链挑战，影响材料供应和成本，也对临床试验患者招募速度产生不利影响[134] 会计政策情况 - 2023年第一季度公司关键会计政策未发生重大变化[135]

临床试验相关风险 - 公司最先进药物候选者的临床试验可能需超出可用资金继续进行，且可能还需数年才能完成[171] - 2017年2月24日，公司SEAMLESS 3期研究未达到主要终点[172] - 临床试验延迟可能缩短产品候选者的专利独占期，使竞争对手先将产品推向市场[173] 产品获批及销售风险 - 公司目前无获批销售产品，无法保证未来有适销产品[177] - 获得FDA、EMA等监管机构的批准通常需在临床试验开始后数年，且时间不可预测[184] - 公司未向FDA提交NDA、向EMA提交MAA或向其他司法管辖区提交类似申请，开展营销批准所需临床试验经验有限[184] - 即使获得监管批准，监管机构可能批准的适应症少于公司请求、不批准公司提议的价格等[188] - 产品候选者可能产生不良副作用，导致临床试验中断、延迟或停止，或营销批准延迟或被拒绝[192] - 产品候选者获批后若发现不良副作用，可能导致多种潜在重大负面后果[193] - 即使完成临床试验，产品候选药物仍可能因未获监管批准、存在专利问题、难以制造、有副作用或竞争失败等原因失败[210][212] 监管合规风险 - 公司使用的生物标志物大多未获科学验证，相关数据未被监管机构接受[183] - 公司产品候选药物监管审批可能因前期研究问题被延误或拒绝，获批后仍需持续满足监管要求[196][199][200] - 若未遵守监管要求，可能面临产品限制、罚款、撤销批准等后果，无法适应监管变化可能失去营销批准和盈利能力[204][205][207] - 在一个司法管辖区获得营销批准不意味着在其他地区也能成功，获得外国批准可能导致重大延误、困难和成本[208][209] - HIPAA刑事处罚可能包括每次违规最高5万美元的罚款和/或监禁[252] - 加州患者隐私法规定的处罚最高可达25万美元[253] - 公司研发涉及危险材料，使用和处置受相关法律法规监管，合规成本可能较高[256] 市场竞争风险 - 公司面临激烈竞争，竞争对手可能开发出更优药物，先于公司上市，使公司药物过时或无竞争力[211][215] - 公司面临来自现有和潜在竞争对手的竞争压力，可能导致价格下降、利润率降低和市场份额损失[274] 市场接受度及报销风险 - 产品候选药物商业成功取决于市场接受度，包括上市时间、安全性和有效性证据、便利性、定价、报销等因素[216][219] - 第三方支付方的报销决策会影响产品定价和市场接受度，公司无法确定产品能否获得报销及报销政策是否变化[220][221] - 政府和第三方支付方控制或降低医疗成本的努力、医疗保健系统的立法和监管变化会影响公司业务和财务状况[222][223] 人员相关风险 - 公司高度依赖高级管理和关键人员，吸引和留住人才竞争激烈，劳动力短缺或离职率上升可能增加成本[224][225] 保险相关情况 - 公司美国临床试验主要产品责任保险覆盖至少1000万美元，其他国家覆盖金额较少且因国家而异[235] 政策法规影响 - 《平价医疗法案》将制造商在医保D部分覆盖缺口期间对适用品牌药和生物制品的销售点折扣从50%提高到70%，自2019年起生效[236] - 自2023年起，医保B或D部分覆盖的药品或生物制品制造商若产品价格上涨快于通胀率需向联邦政府支付回扣[239] - 自2026年支付年度起，CMS将每年协商部分无仿制药或生物类似药竞争的单一来源D部分药品价格[239] - 自2028年支付年度起，CMS将协商部分B部分药品价格[239] - 加利福尼亚州要求制药商在产品批发采购成本涨幅超过16%时提前60天通知某些购买方并解释原因[240] 财务状况相关 - 截至2021年12月31日和2022年12月31日，公司累计亏损分别为3.85亿美元和4.062亿美元，2021年和2022年净亏损分别为1890万美元和2120万美元[260] - 截至2022年12月31日，公司现金及现金等价物为1830万美元，基于当前运营计划，公司持续经营能力存在重大疑问[261] - 公司自1996年开始运营以来每年都有运营亏损，可能永远无法实现盈利[260] - 公司药物候选处于临床测试的早期至中期阶段，预计未来几年将继续亏损[260] - 公司运营和资本支出资金来源于多种途径，未来开展药物研发需大量额外资金[261] 外部环境风险 - 不稳定的市场和经济条件可能对公司业务、财务状况和股价产生严重不利影响[264] - 英国脱欧可能对公司业务、运营结果和财务状况产生不利影响[265] - 疫情导致全球供应链挑战，影响材料供应和成本，还对临床试验造成不利影响，如延误试验操作、影响患者招募和入组速度[295] 纳斯达克上市合规风险 - 公司需满足纳斯达克持续上市要求，包括最低股东权益250万美元和普通股最低出价1美元/股，否则可能被摘牌[278] - 2023年1月4日公司收到纳斯达克通知，因其普通股连续30个工作日收盘价未达最低出价1美元/股，获180个日历日宽限期至7月3日恢复合规[280][281] - 若在宽限期内未恢复合规，公司普通股将被摘牌，届时可向听证小组上诉[282] 资金及研发策略风险 - 公司开发和商业化候选药物需大量额外资金，未来资金需求取决于临床试验、监管审批等多因素[284][286][289] - 公司保险政策昂贵且只能覆盖部分业务风险，可能面临重大未保险负债[287] - 资金限制可能影响研发，公司决定集中临床开发策略于两个血液肿瘤临床项目[288] 汇率风险 - 公司部分成本和费用以外国货币计价，美元兑英镑或欧元汇率变化可能影响经营业绩[289][290] 数据安全风险 - 公司面临数据安全风险，网络攻击等可能导致数据丢失、业务中断和声誉受损[291][292][293] 第三方合作风险 - 公司依赖第三方进行产品配方、研究、临床前和临床试验等工作，若第三方表现不佳或不遵守法规，可能导致数据不可靠、需重复试验、延误审批等问题[300] - 第三方服务提供商数量有限，若合作关系终止，可能无法及时找到替代方，影响临床研究和产品商业化[302] - 更换或增加实验室、CRO（合同研究组织）或调查员会产生额外成本、需要管理时间和精力，还会导致延误[303] - 公司依赖第三方供应和制造合作伙伴提供药物供应，若制造商不遵守要求或供应中断，可能影响产品开发和商业化[306] - 公司CMO（合同制造组织）需接受监管机构检查和批准，若不遵守法规，可能面临监管行动，影响产品供应[308] 战略联盟风险 - 公司在寻求战略联盟方面面临竞争，若无法达成合适联盟，可能需限制或延迟药物开发项目、增加支出[312] - 战略交易可能使药物开发不受公司控制、需放弃重要权利或条款不利，还会面临多种合作风险[313] 知识产权风险 - 公司商业成功很大程度取决于获得和维护药物候选物的专利和商业秘密保护，但获得专利存在不确定性，现有专利可能不够宽泛[317] - 商业秘密难以保护，员工等可能泄露机密信息，竞争对手可能独立开发等效知识，影响公司竞争地位[320] - 公司产品候选药物若无法通过延长专利期限和获得数据独占权获得《哈奇 - 韦克斯曼法案》及类似立法保护，业务可能受到重大损害，该法案允许最长5年的专利恢复期限[321] - 公司可能因员工使用或披露前雇主商业秘密面临索赔，败诉可能导致支付赔偿金、失去知识产权或人员[322] - 公司与员工等签订的保密协议可能无法充分保护商业秘密和知识产权，影响竞争能力[323] - 第三方知识产权可能增加公司成本，或延迟、阻止公司药物候选产品商业化[324] - 公司若未能遵守政府专利机构的程序、文件提交、费用支付等要求，专利保护可能减少或消除[328] 内部控制及上市成本风险 - 公司若未能实现和维持《萨班斯 - 奥克斯利法案》第302和404节规定的内部控制，业务和股价可能受到重大不利影响[334] - 作为上市公司，公司面临更高成本和管理资源投入，且可能无法遵守上市公司义务，截至2022年12月31日，公司财务报告内部控制有效，但未来不确定[335] 股价波动风险 - 公司普通股交易价格可能波动剧烈，因其交易不活跃、交易量小，且可比公司证券价格和交易量波动大[337] - 公司经营亏损可能季度性大幅波动，若未达分析师或投资者预期，普通股价格可能下跌[338] - 若证券或行业分析师不发布关于公司的研究报告、改变推荐建议或公司经营结果未达预期，公司股价和交易量可能下降[339] - 公司普通股和优先股价格和交易量可能大幅波动，可能导致证券相关诉讼和调查[352][354] 股权结构及交易情况 - 公司有权发行最多500万股优先股，董事会可决定其条款[341] - 截至2022年12月31日，公司有335,273股6%可转换可交换优先股、237,745股B系列优先股和264股A系列优先股已发行并流通[342] - 根据特拉华州法律，持有公司15%或以上资本股票的股东，需持股三年才能与公司进行业务合并，除非董事会批准[343] - 若第三方收购公司，在某些情况下，优先股股东有权按每股10美元的价格获得普通股，约400万美元将先支付给优先股股东[346] - 2013年，公司以140,373股普通股交换了877,869股优先股[356] - 公司可在普通股收盘价超过每股59,220美元时自动将可转换优先股转换为普通股[358] - 2021年3月12日，公司与承销商签订协议，发行并出售1,807,143股普通股，每股面值0.001美元，公开发行价为每股7美元，有30天超额配售权可额外购买最多271,071股[365] - 2021年3月16日发行结束，公司净收益（包括行使超额配售权）约为1350万美元[365] 反收购相关情况 - 公司反收购条款和特拉华州法律规定使收购和管理层变更更困难[340][341][343][348][349] 赔偿相关情况 - 董事和高管的赔偿索赔可能减少公司可用资金[366] - 公司重述的公司章程根据特拉华州普通公司法第102(b)(7)条最大限度限制董事责任[366] - 公司重述的公司章程和细则根据特拉华州普通公司法第145条为相关人员提供全额赔偿[366] - 赔偿权包括在诉讼最终处理前预支辩护费用，但需承诺在无权获得赔偿时偿还[366] - 公司未在收到赔偿书面索赔后60天内全额支付（预支费用索赔为20天），索赔人可起诉公司[367] - 特拉华州普通公司法第145条允许公司为董事或高管赔偿相关费用等，需其善意行事且符合公司最佳利益[368] - 衍生诉讼中，董事或高管善意行事且符合公司最佳利益时可获费用赔偿，被判定对公司负有责任时一般无赔偿，除非法院判定可获赔偿[368]

财务数据和关键指标变化 - 截至2022年12月31日，现金及现金等价物总计1830万美元，而2021年12月31日为3660万美元 [12] - 2022年12月31日止12个月，经营活动所用净现金为2080万美元，2021年同期为1850万美元 [12] - 按预估基准，现金及现金等价物总计2300万美元，其中包括2023年第二季度应收的470万美元研发税收抵免 [12] - 2022年12月31日止3个月，英国研发税收抵免为160万美元，上一年同期为120万美元 [13] - 2022年12月31日止3个月，净亏损为740万美元，2021年同期为530万美元 [13] - 2022年12月31日止3个月，一般及行政费用为210万美元，上一年同期为190万美元，原因是就业和专业成本增加 [32] - 2022年12月31日止3个月，其他费用净额总计20万美元，上一年同期为收入4.3万美元，减少的20万美元主要与外汇调整有关 [32] - 2022年12月31日止3个月，研发费用为670万美元，2021年同期为460万美元 [85] 各条业务线数据和关键指标变化 口服法德拉西布（fadra）项目 - 在实体瘤和淋巴瘤患者的法德拉研究中，已在6A剂量水平招募了3名患者，近期该剂量水平的药代动力学和药效学数据表明，持续给药时达到了目标结合水平，与5剂量水平患者观察到的水平相当或更好，将按方案再招募3名患者以确定推荐的2期剂量 [4][7] - 在2022年10月的研发日，报告了该研究前5个剂量水平观察到的临床活性，淋巴瘤患者在第一个治疗周期后出现单药部分缓解，11名各种实体瘤患者实现疾病稳定且靶病灶缩小，一名胰腺癌患者在5个治疗周期内维持疾病稳定 [26] - 另一项针对急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征患者的065 - 102研究，正在5剂量水平招募患者，即周一至周五每天两次，每次100毫克，每4周服用4周 [79] 口服普洛戈舍替（plogo）项目 - 专注于PLK1抑制治疗晚期实体瘤和淋巴瘤，在非小细胞肺癌和卵巢癌患者的第一个剂量水平已显示出早期抗癌活性信号，剂量递增研究已推进，目前各研究点正在提交患者进入4剂量水平 [8] - 140 - 101的1/2期研究目前正在4剂量水平招募患者，即第1周和第3周的周一至周五每天一次，每次15毫克，在1剂量水平两名非小细胞肺癌和卵巢癌患者分别出现8个周期和5个周期的疾病稳定，2剂量水平一名胆管癌患者出现3个周期的疾病稳定 [10] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司团队正集中精力将两种分子推进到概念验证阶段并为股东创造价值，法德拉项目进展顺利，普洛戈项目也即将有进展 [27] - 公司认为其药物在各自类别中与其他分子不同，具有可能是同类最佳的特性 [27] - 公司首要目标是开发单药治疗适应症直至概念验证阶段，然后与监管机构沟通，同时也在进行联合治疗的准备和临床工作 [18][39] - 法德拉是下一代CDK家族中目前唯一具有单药活性和良好耐受性的药物，尤其在淋巴瘤、子宫内膜癌、卵巢癌和其他女性癌症等未满足医疗需求领域，是公司未来一年最大的价值驱动因素 [50] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司估计现有现金将为目前计划的项目提供资金至2023年第四季度 [12] - 随着两个临床项目的推进，它们在实体瘤和淋巴瘤领域成为重要抗癌疗法的潜力在医疗和行业界日益明显 [52] - 2023年的关键里程碑包括报告口服法德拉西布在晚期实体瘤和淋巴瘤研究的剂量递增阶段最终数据和推荐的2期剂量、首个患者进入法德拉2期概念验证阶段、公布口服普洛戈舍替研究的中期1期数据等 [52] 其他重要信息 - 随着法德拉研究1期剂量递增阶段接近完成，公司期待启动2期概念验证阶段，该阶段将由多个按组织学定义的队列组成，预计各队列招募速度不同，最快的可能是在剂量递增阶段已观察到抗癌活性的队列，该开放标签概念验证阶段的临床数据将在有结果时公布 [77] - 预计今年法德拉和普洛戈的1/2期研究将有关键数据读出，法德拉预计年中左右报告完整的剂量递增数据，2期概念验证阶段的初始数据预计在2023年下半年，普洛戈的剂量递增继续进行，预计2023年中至晚期有初始数据 [84] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: R&D率是否是2023年每个季度的最低新季度率 - 第一季度会是，但英国税收政策变化，R&D率可能从4.7%降至约2%一个季度 [35] 问题2: 法德拉和普洛戈在哪些适应症上看起来最有效 - 淋巴瘤适应症最受鼓舞，2期开放时，子宫内膜癌和卵巢癌等女性癌症可能最快招募患者，B细胞淋巴瘤也是潜在候选，此外一些女性癌症、结直肠癌和肝癌也可能有兴趣；普洛戈目前处于早期阶段，还需等待一两个剂量水平后才能确定具体适应症 [37] 问题3: 法德拉的101和102研究中患者的安全性概况是否相似 - 白血病研究和实体瘤试验中均未出现严重不良事件，两者安全性无差异 [57] 问题4: 是否进行了目标结合工作，是否会看到相关数据 - 研究开始前就进行了目标结合工作，有一套既定的CDK2和CDK9被药物抑制的值作为基准，目前在当前剂量水平看到了预期的靶点被击中，相信该药物是MYC抑制剂和MCL1抑制剂，在当前患者的药效学样本中看到了相关活性 [88] 问题5: SG&A方面后续季度是否会有类似趋势 - 预计季度费用将维持在200万 - 220万美元左右 [60] 问题6: 在6a组需要看到什么才能放心进入概念验证队列，需要观察多少个周期；完成三项正在进行的临床研究需要多少现金，进行法德拉的概念验证研究还需要多少额外资金 - 已从患者的药效学数据知道达到了目标，现在需要确认耐受性，完成第一个剂量水平，如果顺利将招募6名患者并确定为可接受剂量；公司有资金支持到2023年第四季度，预算安排是在确定推荐的2期剂量后启动法德拉在实体瘤和淋巴瘤的2期研究并进入概念验证阶段，相信能在现有资金范围内报告概念验证阶段的结果，另外两项研究预计2023年能完成剂量递增 [64][66] 问题7: 数据读出的时间和节奏如何 - 法德拉在实体瘤和淋巴瘤的101研究中确定推荐的2期剂量可能是上半年最重要的里程碑，达到该里程碑后公司将发布公告，该研究后续的里程碑将来自最快招募的初始队列，预计能较早报告；白血病研究招募速度加快，预计能完成剂量递增阶段接近推荐的2期剂量；普洛戈项目希望完成1期剂量递增部分并尽可能接近推荐的2期剂量，低剂量可能足以在药效学水平实现目标结合，这些都可能在2023年有结果读出 [69] 问题8: 在资金获取困难的情况下，是否会优先将资金投入法德拉进入2期的研究 - 公司会在所有项目中进行风险缓解，但如果必须优先考虑一个项目，法德拉在实体瘤和淋巴瘤的101研究是首要优先事项，今年计划报告该研究的早期结果，这对与公司讨论该项目兴趣的战略伙伴很关键，原因一是该领域多年来一直是制药行业的关注重点，法德拉是该领域领先项目之一，二是法德拉具有稀缺价值 [70]